Mutacje genów BRCA2 i ryzyko raka u mężczyzn i kobiet

Wiele osób zdaje sobie sprawę, że mutacje genu BRCA2 są związane ze zwiększonym ryzykiem raka piersi, ale mutacje te są również powiązane z rakiem jajnika, rakiem trzustki, rakiem prostaty, rakiem płuc i białaczką. Chociaż mutacje BRCA2 są często połączone razem z mutacjami BRCA1, istnieje wiele ważnych różnic. Te dwie mutacje niosą ze sobą różne zagrożenia dla raka piersi i jajnika, a także są związane z różnymi nowotworami w innych obszarach ciała, w tym z rakiem trzustki.

Zrozumienie różnic w tych mutacjach jest również ważne dla zrozumienia historii twojej rodziny. Twój lekarz może być bardziej zaniepokojony, jeśli masz jednego bliskiego krewnego, który miał raka piersi i jednego, który miał raka trzustki, niż gdybyś miał dwóch z rakiem piersi. Rak trzustki występuje rzadziej niż rak piersi, a gdy występuje w połączeniu z rakiem piersi, podnosi flagę sugerującą, że może występować mutacja BRCA1 lub BRCA2.

Przyjrzyjmy się, jak dokładnie mutacja BRCA2 może zwiększać ryzyko raka, nowotwory związane z tą mutacją, kogo należy przetestować oraz dostępne opcje zmniejszania ryzyka raka lub przynajmniej wykrywania tych nowotworów tak wcześnie, jak to możliwe.

Definicja

Szybki przegląd genetyki może ułatwić zrozumienie mutacji BRCA. Nasze DNA składa się z 46 chromosomów, 23 od naszych ojców i 23 od naszych matek. Geny to fragmenty DNA występujące w chromosomach, które kodują określone funkcje. Są jak plan, którego organizm używa do produkcji białek. Białka te pełnią wtedy szeroki wachlarz funkcji, od hemoglobiny we krwi, która wiąże tlen, do ochrony przed rakiem.

Mutacje to obszary uszkodzonych genów. Kiedy gen lub schemat jest uszkodzony, może powstać nieprawidłowe białko, które nie działa jak normalne białko. Istnieje wiele różnych typów mutacji BRCA. „Kod” w genach jest zawarty. serii liter (znanych jako podstawy). Seria tych liter mówi Twojemu ciału, aby umieścić różne aminokwasy w celu wytworzenia białka. Nierzadko zasada jest usuwana (mutacje delecyjne), czasami jest dodawana, a czasami przestawia się kilka zasad.

Jak powstaje rak

Gen BRCA to specyficzny gen zwany genem supresorowym guza, który ma wzór dla białek, które pomagają chronić nas przed rozwojem raka.

Uszkodzenia (mutacje i inne zmiany genetyczne) pojawiają się w DNA naszych komórek każdego dnia. W większości przypadków białka (takie jak kodowane w genach supresorowych BRCA) naprawiają uszkodzenie lub eliminują nieprawidłową komórkę, zanim przejdzie ona przez proces przekształcania się w raka. Jednak w przypadku mutacji BRCA2 białko to jest nieprawidłowe, więc ten konkretny typ naprawy nie występuje (białka BRCA naprawiają pęknięcia w dwuniciowym DNA).

Rozpowszechnienie

Posiadanie mutacji BRCA jest stosunkowo rzadkie. Mutacje BRCA1 występują u około 0,2% populacji, czyli 1 na 500 osób.

Mutacje BRCA2 są nieco częstsze niż mutacje BRCA1 i występują u 0,45% populacji lub 1 na 222 osoby.

Mutacje BRCA1 są częstsze u Żydów aszkenazyjskich, podczas gdy mutacje BRCA2 są bardziej zmienne.

Kto powinien zostać przetestowany?

Obecnie nie zaleca się wykonywania testów BRCA2 na populacji ogólnej. Zamiast tego ci, którzy mają osobistą lub rodzinną historię raka, mogą chcieć rozważyć wykonanie testów, jeśli wykryty wzorzec i typy raka sugerują, że mutacja może być obecna. Osoby, które mogą chcieć rozważyć testy BRCA, obejmują:

• Osoby, u których zdiagnozowano raka piersi w młodym wieku (na przykład poniżej 50 roku życia) lub potrójnie ujemnego raka piersi zdiagnozowanego przed 60 rokiem życia
• Osoby, u których zdiagnozowano raka jajnika
• Osoby, u których zdiagnozowano raka piersi w dowolnym wieku, ale mają krewnych, którzy mieli raka piersi w młodym wieku, raka jajnika lub raka trzustki
• Osoby, które mają krewnego, który miał raka piersi u mężczyzn
• Osoby, które mają krewnego, który miał raka jajnika
• Osoby, które mają dwóch lub więcej krewnych, którzy mieli raka piersi w młodym wieku
• Osoby pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego, które w każdym wieku chorowały na raka piersi, jajnika lub trzustki
• Osoby, u których krewnego, u którego zdiagnozowano mutację BRCA

Należy zauważyć, że istnieje wiele mutacji genów innych niż BRCA, które zwiększają ryzyko raka piersi (mutacje BRCA są odpowiedzialne tylko za 9% do 29% dziedzicznych raków piersi) i warto rozważyć zbadanie wielu z tych mutacji także.

Nowotwory spowodowane mutacją

Posiadanie mutacji BRCA2 różni się od mutacji BRCA1 (którą miała Angelina Jolie io której mówi się częściej) i zwiększa ryzyko wystąpienia kilku różnych typów raka. Jednak w chwili obecnej nasza wiedza wciąż się powiększa i może się to zmienić w czasie. Nowotwory, które występują częściej u osób z mutacjami BRCA2, obejmują:

• Rak piersi: Rak piersi spowodowany mutacją BRCA stanowi 20% do 25% dziedzicznych raków piersi. Kobiety z mutacją BRCA2 mają 45% ryzyko zachorowania na raka piersi w wieku 70 lat (nieco mniejsze niż z mutacją BRCA1). Mężczyźni z mutacją BRCA1 mają również 1% ryzyka raka piersi i 6% ryzyka z mutacją BRCA2. Kobiety i mężczyźni z mutacją BRCA również mają skłonność do rozwoju raka piersi w młodszym wieku.
• Rak jajnika: kobiety z mutacją BRCA2 mają 11% do 17% szans na rozwój raka jajnika w wieku 70 lat (również nieco mniej niż z mutacją BRCA1). Kobiety z mutacją BRCA2 mają skłonność do rozwoju raka jajnika w młodszym wieku niż kobiety bez mutacji.
• Rak prostaty: Mężczyźni z mutacjami BRCA1 i BRCA2 są 4,5 do 8,3 razy bardziej narażeni na raka prostaty. U osób z mutacjami BRCA2 (w przeciwieństwie do BRCA1) często rozwija się agresywny rak prostaty, a 5-letni wskaźnik przeżycia wynosi około 50% (w porównaniu z 99% 5-letnim współczynnikiem przeżycia w populacji ogólnej).
• Rak trzustki: Ryzyko raka trzustki jest również zwiększone. W przypadku tych, u których wystąpił rak trzustki, w jednym przeglądzie zauważono, że podczas gdy przeżycie osób z mutacjami BRCA2 było niższe niż tych, u których wystąpił sporadyczny rak trzustki, osoby z mutacjami radziły sobie znacznie lepiej z chemioterapią niż nosiciele bez mutacji.
• Rak płuc: nie prowadzimy wielu badań nad wpływem mutacji BRCA2 na ryzyko raka płuc. W jednym badaniu kobiety, które paliły i miały mutację BRCA2, były dwukrotnie bardziej narażone na raka płuc niż ich odpowiedniki bez mutacji.
• Białaczka: osoby z mutacjami BRCA1 nie wydają się mieć zwiększonego ryzyka białaczki. Wydaje się, że ryzyko jest podwyższone u kobiet z mutacjami BRCA2, które przeszły chemioterapię raka piersi.

W przeciwieństwie do zwiększonego ryzyka raka okrężnicy u niektórych osób z mutacjami BRCA1, jedno badanie nie wykazało żadnego zwiększonego ryzyka u osób z mutacjami BRCA2 poza to, które występuje w populacji ogólnej. Inne badania potwierdziły to odkrycie. Wytyczne dotyczące badań przesiewowych zalecają, aby wszystkie osoby w wieku 50 lat przeszły przesiewową kolonoskopię (lub porównywalne testy).

Osoby, które odziedziczyły dwie kopie zmutowanego genu BRCA2, oprócz powyższych nowotworów, są bardziej narażone na rozwój guzów litych w dzieciństwie i ostrej białaczki szpikowej.

Zmniejszanie ryzyka śmierci

Istnieją dwa różne podejścia do leczenia osób z mutacjami BRCA2, z których oba mają na celu zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu jednego z nowotworów ryzyka:

• Wczesne wykrywanie: Wczesne wykrywanie to proces polegający na próbie znalezienia raka, który powstał na jak najwcześniejszym etapie. W przypadku wielu nowotworów wiemy, że przeżycie jest wyższe, gdy zostanie wykryte na wczesnym etapie (na przykład stadium 1 lub stadium 2), niż w przypadku wykrycia na późniejszym etapie (takim jak stadium 4). Celem wczesnego wykrywania jest wykrycie raka, zanim w przeciwnym razie wywoła on objawy, które doprowadziłyby do jego wykrycia. Nie mamy metod wykrywania wszystkich nowotworów na tak wczesnym etapie, a testy, które przeprowadzamy, nie są doskonałe. Na przykład, pomimo normalnej mammografii, u niektórych kobiet wkrótce po tym zdiagnozowano raka piersi.
• Redukcja ryzyka: Strategie redukcji ryzyka działają przede wszystkim w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju raka. Mają na celu zapobieganie występowaniu raka. Metody redukcji mogą obejmować zabiegi chirurgiczne lub leki (chemoprewencja).

Większość podejść do genetycznej predyspozycji do raka obejmuje badania przesiewowe lub redukcję ryzyka, ale jest jeden test, który może zrobić oba. Kolonoskopię można wykorzystać do wykrycia raka okrężnicy na najwcześniejszych etapach. Może być również stosowany w celu zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka, jeśli polip przedrakowy zostanie znaleziony i usunięty, zanim stanie się złośliwy.

Badania przesiewowe i leczenie

Nie mamy możliwości badań przesiewowych ani leczenia wszystkich nowotworów powiązanych z mutacjami BRCA2. Jest również na wczesnym etapie procesu określania, które metody badań przesiewowych i leczenia są najlepsze, dlatego ważne jest, aby mieć lekarza, który ma doświadczenie w opiece nad nosicielami mutacji BRCA. Spójrzmy na opcje według rodzaju raka.

Rak piersi

• Badania przesiewowe dla kobiet: w zależności od Twojej mutacji i historii rodziny, badanie przesiewowe zwykle rozpoczyna się w znacznie młodszym wieku niż w przypadku osób bez mutacji. Badania przesiewowe mogą obejmować mammografię, rezonans magnetyczny piersi i USG. Mammogramy są mniej dokładne u młodszych kobiet ze względu na gęstość ich piersi, a rezonans magnetyczny jest zwykle wykonywany jako dodatek do mammografii.
• Badania przesiewowe u mężczyzn: Ponieważ rak piersi występuje rzadko u mężczyzn, a mutacje BRCA są związane z mniejszą liczbą przypadków raka piersi, rutynowe badania przesiewowe nie są zalecane. W przypadku mężczyzn, którzy mieli raka piersi, wytyczne z 2020 r. Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej stwierdzają, że należy im proponować coroczną mammografię nienaruszonej piersi jako narzędzie przesiewowe (nie MRI piersi, jak u kobiet).
• Chemoprewencja: Leki znane jako selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERMS) mogą zmniejszyć ryzyko zachorowania na raka piersi nawet o 50%. Dostępne leki obejmują tamoksyfen i Evista (raloksyfen).
• Chirurgia: obustronna mastektomia znacznie zmniejsza ryzyko zachorowania na raka piersi. Czas operacji zależy jednak od wielu czynników, w tym planów rozrodczych kobiety i chęci karmienia piersią.

Rak jajnika

• Badania przesiewowe: obecnie nie mamy zadowalającej metody badań przesiewowych w kierunku raka jajnika. Lekarze mogą rozważyć takie testy, jak USG przezpochwowe, badania kliniczne i CA-125, ale nie wiemy jeszcze, czy takie badania przesiewowe poprawiają przeżycie.
• Chemoprewencja: Stosowanie tabletek antykoncepcyjnych może zmniejszyć ryzyko raka jajnika nawet o 50% przy dłuższym stosowaniu.
• Chirurgia: Usunięcie jajników i jajowodów (salpingooforektomia) może zmniejszyć ryzyko raka jajnika. Podobnie jak w przypadku raka piersi po mastektomii, niektóre kobiety mogą nadal zachorować na raka jajnika, ale jest on znacznie mniej powszechny.

Rak prostaty

• Obecne badania przesiewowe w kierunku raka prostaty są pełne kontrowersji, w tym związanych z testami PSA. Dla tych, którzy są nosicielami mutacji BRCA2, ważna jest współpraca z urologiem, który jest zaznajomiony z bardziej agresywną chorobą występującą u mężczyzn z tymi mutacjami. W przypadku mężczyzn z mutacjami BRCA2 nie należy przestrzegać aktualnych wytycznych dla populacji ogólnej. Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej sugeruje coroczne badanie PSA i badanie cyfrowe rozpoczynające się w wieku 40 lat.

Raka trzustki

• Nie mamy jasnych wytycznych dotyczących badań przesiewowych w kierunku raka trzustki, chociaż badania sugerują, że u odpowiednich pacjentów (w wieku powyżej 50 lat i być może 60 lat) badania przesiewowe mogą być korzystne

Słowo od Verywell

Osoby, które są nosicielami mutacji BRCA, mają zwiększone ryzyko zachorowania na kilka rodzajów raka, ale posiadanie jednej z tych mutacji nie oznaczabędziedostać raka. Obecnie testy genetyczne na gen BRCA są zalecane tylko dla tych, którzy mają osobistą lub rodzinną historię sugerującą, że mutacja może być obecna.