Co to jest medycyna precyzyjna w raku?

W przeciwieństwie do uniwersalnego podejścia do leczenia raka, medycyna precyzyjna to podejście, które polega na sprawdzaniu konkretnych informacji o guzie danej osoby w celu zdiagnozowania i leczenia choroby. Historycznie rzecz biorąc, leczenie raka różniło się w zależności przede wszystkim od typu komórki rakowej obserwowanej pod mikroskopem.

Dzięki głębszemu zrozumieniu ludzkiego genomu i immunologii opracowano wiele nowych terapii, które mają na celu celowanie w określone zmiany molekularne i szlaki wzrostu raka lub sposoby omijania układu odpornościowego przez nowotwory. Profilowanie genów i sekwencjonowanie nowej generacji może pomóc lekarzom w znalezieniu podgrup osób z tymi typami raka, którzy mogą reagować na terapie ukierunkowane bezpośrednio na te zmiany.

Obecnie uważa się, że od 40 do 50 procent przypadków raka można leczyć za pomocą medycyny precyzyjnej.

Poniżej opisano szczegółowo, jak działa medycyna precyzyjna, wymagane badania, a także niektóre przykłady leków stosowanych w ten sposób w leczeniu raka.

Definicja

W przeszłości raki były podzielone głównie według typu komórek, przy czym prawdopodobnie dwa lub trzy pierwotne typy raka pojawiły się w konkretnym narządzie, takim jak płuca. Teraz wiemy, że każdy rak jest wyjątkowy. Gdyby 200 osób w pokoju miało raka płuc, mieliby 200 unikalnych typów raka z molekularnego punktu widzenia. W przeciwieństwie do chemioterapii, leczenia, które eliminuje szybko dzielące się komórki, medycyna precyzyjna obejmuje nowe metody leczenia ukierunkowane albo na wzrost raka (terapie celowane), albo na sposób, w jaki omija on układ odpornościowy (leki immunoterapeutyczne).

National Cancer Institute definiuje medycynę precyzyjną jako formę medycyny, która wykorzystuje informacje o genach, białkach i środowisku człowieka do zapobiegania, diagnozowania i leczenia chorób.

W przypadku raka medycyna precyzyjna wykorzystuje określone informacje o guzie pacjenta, aby pomóc zdiagnozować, zaplanować leczenie, dowiedzieć się, jak dobrze działa leczenie lub sporządzić prognozy. Przykłady medycyny precyzyjnej obejmują stosowanie terapii celowanych w leczeniu określonych typów komórek nowotworowych, takich jak komórki raka piersi HER2-dodatnie, lub stosowanie testów markerów nowotworowych do diagnozowania raka.

Z kolei farmakogenomika jest gałęzią medycyny spersonalizowanej, która koncentruje się na poszukiwaniu leków do leczenia określonych zmian genetycznych w guzie.

Precyzja vs. spersonalizowane

Terminy medycyna precyzyjna i nieco starsze terminy medycyna spersonalizowana są czasami używane zamiennie. Różnica polega na tym, że starszy termin sugerował, że terapie zostały zaprojektowane specjalnie dla każdej osoby. W przeciwieństwie do medycyny precyzyjnej, leczenie koncentruje się na nieprawidłowościach w nowotworach w oparciu o czynniki genetyczne, środowisko i styl życia.

Jak często można go używać?

Dostępność leków precyzyjnych i liczba osób, na które mogą wpływać, może się różnić w zależności od raka. Na przykład, według Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem Płuc, około 60 procent osób z rakiem płuc ma guzy o cechach genetycznych, które mogą być poddawane leczeniu za pomocą medycyny precyzyjnej. Jak wiadomo więcej, prawdopodobne jest, że liczby te wzrosną.

Chociaż skupiamy się tutaj na raku, istnieją inne dziedziny medycyny, w których stosowana jest również medycyna precyzyjna. Prostym przykładem jest badanie krwi osoby przed transfuzją krwi.

Testy diagnostyczne

Zanim guz będzie można leczyć za pomocą terapii medycyny precyzyjnej (farmakogenomiki), należy zdefiniować cechy molekularne tego guza. W przeciwieństwie do konwencjonalnych testów, takich jak oglądanie komórek rakowych pod mikroskopem, guzy należy analizować na poziomie molekularnym.

Profilowanie molekularne szuka zmian genetycznych w komórkach rakowych, takich jak mutacja lub rearanżacja, która działa jako największa słabość raka. W szczególności tego rodzaju profilowanie polega na poszukiwaniu mutacji lub innych zmian w genach kodujących białka kierujące wzrostem guza lub szlakami sygnałowymi guza.

Sekwencjonowanie nowej generacji jest bardziej złożone niż profilowanie molekularne. Poszukuje wielu różnorodnych zmian genetycznych, które mogą być związane z szeroką gamą nowotworów.

Mówienie o mutacjach w komórkach rakowych może być bardzo zagmatwane, ponieważ omawiane są dwa różne typy mutacji:

1. Nabyte mutacje. Są to mutacje wykrywane za pomocą profilowania molekularnego guzów. Powstają po urodzeniu w procesie przekształcania się komórki w komórkę rakową. Mutacja występuje tylko w komórce rakowej, a nie we wszystkich komórkach organizmu, i jest „celem” omawianych tu terapii celowanych.
2. Dziedziczne mutacje (mutacje linii germinalnej). Są obecne od urodzenia iw niektórych przypadkach mogą zwiększać ryzyko zachorowania na raka. Chociaż mutacje te są najczęściej testowane, aby dowiedzieć się, czy dana osoba ma predyspozycje do raka lub czy występuje w jej rodzinie, nie są one adresowane terapiami celowanymi.

To powiedziawszy, dowiadujemy się, że niektóre mutacje dziedziczne mogą wpływać na zachowanie guza. Leczenie guza oparte na tych informacjach (w tym badanie pod kątem mutacji rodzinnych) wchodzi zatem w zakres medycyny precyzyjnej.

Profilowanie molekularne i sekwencjonowanie nowej generacji poszukują zmian genetycznych w komórkach nowotworowych, które mogą reagować na terapie celowane. Jednak inną ważną nową formą terapii jest immunoterapia, czyli leki, które działają w prosty sposób poprzez wzmacnianie układu odpornościowego.

Na przykład w przypadku raka płuc istnieją obecnie cztery leki immunoterapeutyczne, które są zatwierdzone do leczenia zaawansowanej choroby. Wiemy jednak, że to nie działa dla wszystkich.

Niektórzy ludzie mają bardzo dramatyczną odpowiedź na leki immunoterapeutyczne, podczas gdy inni nie reagują lub ich rak nawet się pogarsza.

Chociaż nauka jest młoda, naukowcy szukają sposobów określenia, kto zareaguje na te leki, czego nie można określić pod mikroskopem. Obecnie istnieją dwa podejścia do testowania odpowiedzi pacjenta na immunoterapię, ale dalsze badania są bardzo potrzebne:

• Testy PD-L1 mogą czasami przewidywać, kto zareaguje na immunoterapię, ale nie zawsze jest dokładne. Nawet ludzie z niskim poziomem PD-L1 (białka, które tłumi układ odpornościowy) czasami reagują bardzo dobrze.
• Tumor Mutation Burden (TMB) zostało ostatnio ocenione jako kolejna metoda przewidywania odpowiedzi. TMB jest miarą liczby mutacji obecnych w guzie, a osoby z wyższą TMB często lepiej reagują na leki immunoterapeutyczne. Ma to sens, ponieważ układ odpornościowy jest zaprojektowany do atakowania obcego materiału (w tym komórek rakowych), a komórki, które mają więcej mutacji, mogą wydawać się bardziej nienormalne.

Korzyści

Najbardziej oczywistą korzyścią płynącą z medycyny precyzyjnej jest to, że umożliwia lekarzowi dostosowanie leczenia raka na podstawie dalszych informacji o komórkach nowotworowych.

Zwiększa to zarówno szansę, że dana osoba zareaguje na leczenie, jak i zmniejsza szansę, że osoba będzie musiała poradzić sobie z efektami ubocznymi leczenia, które nie działa.

Jednym z przykładów, który to opisuje, jest zastosowanie inhibitora eGFR o nazwie Tarceva (erlotynib). Kiedy ta terapia została po raz pierwszy zatwierdzona do leczenia raka płuc, często była przepisywana z myślą o jednym rozmiarze dla wszystkich, co oznacza, że ​​była przepisywana w wielu różnych przypadkach. W ten sposób odpowiedziała tylko niewielka liczba osób (około 15 procent).

Później profilowanie genów pozwoliło lekarzom określić, które osoby miały guzy z mutacją eGFR, a które nie. Gdy Tarceva podano osobom z określoną mutacją, odpowiedziała znacznie większa liczba osób (około 80 procent).

Od tego czasu opracowano dalsze testy i leki, aby inny lek (Tagrisso) mógł być stosowany do leczenia osób z konkretnym typem mutacji eGFR (T790M), które nie reagowałyby na Tarceva. Niedawno wykazano również, że Tagrisso jest silniejszym lekiem niż Tarceva w nowotworach raka płuc z mutacjami eGFR. Dzięki nowszym pokoleniom i bardziej specyficznym metodom leczenia więcej pacjentów pozytywnie reaguje na zindywidualizowane leczenie.

Wyzwania

Medycyna precyzyjna wciąż może być rozważana w powijakach i towarzyszy jej wiele wyzwań.

Kwalifikowalność. Nawet jeśli mutacje można znaleźć w komórkach nowotworowych (i jest prawdopodobne, że jest ich o wiele więcej do odkrycia), dostępne są leki celowane, które dotyczą tylko podzbioru tych zmian - albo zatwierdzonych leków, albo tych dostępnych w badaniach klinicznych. Ponadto, nawet jeśli te leki są stosowane w celu zwalczania określonej mutacji, nie zawsze działają.

Nie każdy jest testowany. Nauka zmienia się tak szybko, że wielu lekarzy nie zdaje sobie sprawy ze wszystkich dostępnych opcji testowania, takich jak sekwencjonowanie nowej generacji. Bez testów wiele osób nie zdaje sobie sprawy, że mają opcje. To jeden z powodów, dla których tak ważne jest poznanie swojego raka i bycie swoim własnym adwokatem.

Odporność. W przypadku wielu terapii celowanych oporność rozwija się z czasem. Komórki rakowe znajdują sposób na wzrost i podział, aby faktycznie ominąć hamowanie przez celowany lek.

Kontrola nie oznacza wyleczenia. Większość terapii celowanych pozwala na kontrolowanie guza przez pewien czas, aż do pojawienia się oporności - nie leczą one raka. Rak może nawrócić lub postępować po przerwaniu leczenia. Jednak w niektórych przypadkach korzyści z niektórych leków immunoterapeutycznych mogą utrzymywać się po odstawieniu leku, aw niektórych rzadkich przypadkach mogą wyleczyć raka (znane jako trwała odpowiedź).

Brak udziału w badaniach klinicznych. Terapie muszą zostać przetestowane, zanim zostaną zatwierdzone dla wszystkich, a włączonych jest zdecydowanie zbyt mało osób, które kwalifikują się do badania klinicznego. Grupy mniejszościowe są również znacznie niedostatecznie reprezentowane w badaniach klinicznych, więc wyniki niekoniecznie odzwierciedlają skuteczność leku w zróżnicowanej grupie osób.

Koszt. Niektóre polisy ubezpieczenia zdrowotnego nie obejmują wszystkich lub części testów profilowania genów. Niektóre obejmują testy tylko dla kilku mutacji, a nie bardziej kompleksowe testy, takie jak testy przeprowadzone przez Foundation Medicine (firmę wykonującą testy genomowe). Testy te mogą być niezwykle kosztowne dla tych, którzy muszą płacić z własnej kieszeni.

Prywatność. Aby rozwijać się w medycynie precyzyjnej, potrzebne są dane od dużej liczby osób. Może to być trudne, ponieważ więcej osób obawia się utraty prywatności, która może wystąpić w przypadku testów genetycznych.

Wyczucie czasu. Niektóre osoby, które mogą kwalifikować się do tych zabiegów, są bardzo chore w momencie diagnozy i mogą nie mieć czasu potrzebnego na wykonanie testów, czekanie na wyniki i przyjmowanie leków.

Zastosowania i przykłady

Rak piersi można zdefiniować w kategoriach opartych na typach komórek widocznych pod mikroskopem, takich jak rak przewodowy, który powstaje w komórkach wyściełających przewody piersiowe i rak zrazikowy, który powstaje w komórkach zrazików piersi.

Tradycyjnie raki piersi traktowano tak, jakby były jednym rodzajem choroby, z zastosowaniem operacji, chemioterapii i / lub radioterapii. Medycyna precyzyjna obejmuje obecnie badanie właściwości molekularnych guzów.

Na przykład niektóre raki piersi są dodatnie pod względem receptorów estrogenowych, podczas gdy inne mogą być HER2 / neu dodatnie. W przypadku raka piersi HER2-dodatniego komórki nowotworowe mają zwiększoną liczbę (amplifikację) genów HER2. Te geny HER2 kodują białka, które działają jako receptory na powierzchni niektórych komórek raka piersi. Czynniki wzrostu w organizmie wiążą się następnie z tymi receptorami, powodując wzrost raka. Terapie ukierunkowane na HER2, takie jak Herceptin i Perjeta, celują w te białka, tak aby czynniki wzrostu nie mogły wiązać się i powodować wzrostu raka.

Raki płuc mogą być rozkładane według typu komórek pod mikroskopem, na przykład niedrobnokomórkowy rak płuc i drobnokomórkowy rak płuc. Obecnie istnieją zmiany, które można wykryć w profilowaniu genów, które można leczyć za pomocą medycyny precyzyjnej, w tym mutacje eGFR, rearanżacje ALK, rearanżacje ROS1, mutacje BRAF i inne.

W przypadku raka płuc z dodatnim wynikiem EGFR istnieje obecnie kilka leków, które zostały zatwierdzone. Oporność rozwija się u większości ludzi z czasem (z powodu nabytych mutacji), ale zmiana na inny lek z tej kategorii (na przykład leki drugiej lub trzeciej generacji) może być skuteczna. Na przykład, niektórzy ludzie stają się oporni na Tarcevę (erlotynib), gdy rozwinie się mutacja T790M, a następnie mogą zareagować na lek Tagrisso (ozymertynib).

Jest nadzieja, że ​​z czasem, stosując takie terapie celowane, jak te i przechodząc na lek nowej generacji, gdy pojawi się oporność, lekarze będą w stanie traktować niektóre nowotwory jako choroby przewlekłe, które wymagają leczenia, ale można je kontrolować.

Większość leków wchodzących w zakres medycyny precyzyjnej działa głównie na jeden rodzaj raka, ale są też takie, które mogą działać na raka. Pierwszym lekiem, który okazał się skuteczny w ten sposób, był lek immunoterapeutyczny Keytruda (pembrolizumab), który działa na kilka typów raka.

Lek Vitrakvi (larotrektynib) został zatwierdzony jako pierwsza terapia celowana działająca na raka. Jest ukierunkowany na specyficzną zmianę molekularną, zwaną genem fuzyjnym kinazy tyrozynowej receptora neurotroficznego (NRTK) i był skuteczny w badaniach klinicznych w 17 różnych typach zaawansowanych nowotworów.

Skutki uboczne

Skutki uboczne terapii medycyny precyzyjnej różnią się w zależności od zastosowanego leczenia, ale czasami są znacznie łagodniejsze niż leki stosowane w chemioterapii.

Jak zauważono, chemioterapia atakuje wszystkie szybko dzielące się komórki, w tym mieszki włosowe, komórki przewodu pokarmowego i komórki szpiku kostnego - powoduje to dobrze znane skutki uboczne. Ponieważ terapie celowane działają poprzez celowanie w określone ścieżki wzrostu komórek rakowych, a leki immunoterapeutyczne zwiększają zdolność układu odpornościowego do prostego zwalczania raka, często mają one mniej skutków ubocznych. Przykładem jest lek Tarceva, który jest stosowany w raku płuc z dodatnim eGFR. Zwykle jest dobrze tolerowany, z wyjątkiem wysypki przypominającej trądzik i biegunki.

Wiemy, że każdy nowotwór jest wyjątkowy, a medycyna precyzyjna wykorzystuje te wyjątkowe cechy. Większość wyzwań dotyczy nowości w nauce, ale dzięki dodatkowym informacjom i badaniom zastąpi ona, miejmy nadzieję, uniwersalne podejście do wielu nowotworów.