Terapia agnostyczna odnosi się do terapii przeciwnowotworowych, które działają na różne typy raka. Innymi słowy, zamiast działać na jeden rodzaj raka, taki jak rak piersi, te terapie mogą działać w przypadku wielu różnych rodzajów raka, na przykład czerniaka, raka piersi i mięsaków. Ponadto mogą pracować zarówno dla dorosłych, jak i dla dzieci.
Panuwat Dangsungnoon / iStock
Zamiast leczenia opartego na miejscu powstania guza, terapia ta leczy raka, który pochodzi z dowolnego miejsca w oparciu o szczególne cechy molekularne, które napędzają wzrost guza. Pomimo tego, że powstają w różnych tkankach, nierzadko bardzo różne typy raka używają tej samej ścieżki wzrostu
Lepsze zrozumienie biologii raka, możliwość przeprowadzania testów genomicznych w celu ustalenia, co napędza wzrost danego raka, oraz dostępność leków, które są ukierunkowane na te szlaki, dały naukowcom możliwość leczenia szerokiego zakresu nowotworów na poziomie molekularnym .
Obecnie istnieje tylko kilka leków zatwierdzonych specjalnie do leczenia agnostykami nowotworowymi, ale oczekuje się, że w najbliższej przyszłości liczba ta szybko się rozprzestrzeni. Przyjrzymy się definicji i znaczeniu terapii agnostyków nowotworowych, przykładom, które są obecnie stosowane oraz korzyściom i ograniczeniom tego podejścia do leczenia.
Definicja terapii agnostycznej guza
Terapia agnostyczna nowotworu odnosi się do stosowania leków do leczenia raka w oparciu o budowę molekularną guza, a nie na miejsce pochodzenia raka.
Znaczenie
Leczenie raka rozwinęło się tak, że w przypadku określonych typów raka (np. Raka płuc) terapie są już często wybierane na podstawie molekularnych właściwości guza.
Na przykład w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca, zamiast wybierać metody leczenia głównie na podstawie tego, co widać pod mikroskopem, testy genomowe (takie jak sekwencjonowanie nowej generacji) pozwalają lekarzom określić, czy rak ma określoną mutację genu (lub inną zmianę ), dla których są już dostępne terapie celowane.
Chociaż określony lek chemioterapeutyczny może być podawany w przypadku więcej niż jednego rodzaju raka, zasada leczenia jest inna. Chemioterapia zasadniczo leczy wszelkie komórki, które szybko się dzielą.
Natomiast terapie celowane (i w inny sposób leki immunoterapeutyczne) są ukierunkowane na bardzo specyficzną ścieżkę wzrostu. Dwa nowotwory tego samego typu i stadium, które reagują podobnie na chemioterapię, mogą reagować bardzo różnie na leczenie celowanym lekiem.
Jeśli guz zawiera mutację, taką jak mutacja EGFR, użycie leku, który celuje w mutację (takiego jak inhibitor EGFR), z dużym prawdopodobieństwem doprowadzi do kontroli wzrostu raka. Natomiast w przypadku guza, który nie ma tej mutacji, jest mało prawdopodobne, aby w ogóle zareagował na inhibitor EGFR.
Leczenie ukierunkowane na te specyficzne zmiany genomowe (które czasami określa się jako „sygnaturę molekularną” guza) znacznie zmieniło zarówno leczenie wielu nowotworów, jak i skupienie się na opracowywaniu leków.
Biologia i terminologia
Aby omówić terapie agnostyczne wobec guza, pomocne jest omówienie niektórych zagmatwanych zjawisk biologicznych. Na szczęście ludzie stają się coraz bardziej uprawnieni i uczą się o swoich nowotworach, ale nie różni się to od nauki trudnego języka obcego.
Aby rak mógł nadal rosnąć, komórki muszą być na tyle różne od normalnych komórek, że nie słuchają normalnych sygnałów organizmu, aby przestać rosnąć lub się wyeliminować. We wzroście komórek występują złożone szlaki, a nieprawidłowości w wielu z tych punktów mogą prowadzić do niekontrolowanego wzrostu.
Mutacje genów (i inne zmiany) są podstawą raka i to seria tych mutacji prowadzi do tego, że komórka staje się komórką rakową. Geny są planem dla białek, a białka z kolei są czynnikami, które stymulują lub hamują różne punkty na tych szlakach.
Obecnie istnieje wiele leków (i wiele innych w fazie opracowywania i badań klinicznych), które hamują niektóre z tych białek, a tym samym zatrzymują sygnalizację prowadzącą do dalszego wzrostu raka. Kilka terminów brzmi bardzo zagmatwanych, ale po zdefiniowaniu są one dość proste.
Termin mutacja sterownika odnosi się do mutacji w genie, który koduje białko kontrolujące wzrost raka. Nowotwory, które mają tę mutację (lub inną zmianę), są „zależne” od nieprawidłowego białka wytwarzanego w celu dalszego wzrostu. Onkolodzy często używają terminu uzależnienie od onkogenów, aby opisać to zachowanie.
Konkretna mutacja byłaby wtedy nazwana molekularną sygnaturą raka.
Kryteria leczenia agnostycznego nowotworu
Aby leczenie było skuteczne w przypadku różnych typów raka, należy spełnić kilka kryteriów.
- Należy znaleźć konkretną mutację (lub inną zmianę). Innymi słowy, testy muszą być dostępne, aby wykryć zmianę i być wykonywane dość często.
- Guzy, które mają określoną mutację, muszą reagować na terapie ukierunkowane na leczenie.
- Mutację należy znaleźć w wielu różnych typach raka.
Zastosowania i przykłady
Obecnie istnieje kilka leków, które zostały zatwierdzone do stosowania agnostycznego wobec nowotworów, a inne są w ten sposób stosowane niezgodnie z zaleceniami. Przyjrzymy się niektórym z tych leków.
Keytruda
Keytruda (pembrolizumab) był pierwszym lekiem zatwierdzonym do leczenia agnostykami nowotworowymi w 2017 r. Ketruda jest przeciwciałem monoklonalnym PD - monoklonalnym przeciwciałem sklasyfikowanym jako inhibitor punktu kontrolnego (rodzaj leku do immunoterapii). odpowiedź własnego układu odpornościowego organizmu na raka.
Keytruda jest zatwierdzona do leczenia guzów litych u dorosłych lub dzieci, u których stwierdza się wysoką niestabilność mikrosatelitów (MSI-H) lub brak możliwości naprawy niedopasowań (dMMR). Za pomocą testów przeprowadzanych na guzie (PCR lub immunohistochemia) można znaleźć MSI-H lub dMMR.
W 2020 roku Keytruda otrzymała drugą aprobatę agnostyków guza dla osób z guzami litymi, które mają duże obciążenie mutacjami. Obciążenie mutacjami jest miarą liczby mutacji obecnych w guzie nowotworowym i wiąże się (ale nie zawsze) z pozytywną odpowiedzią na leki immunoterapeutyczne.
Vitrakvi
Vitrakvi (larotrektynib) to drugi lek, który uzyskał zgodę na leczenie agnostykami nowotworowymi w 2018 r. Jest zatwierdzony dla dorosłych i dzieci z guzami z białkami fuzyjnymi NTRK. Fuzję genów kinazy receptora neurotroficznego (NTRK) stwierdza się tylko w około 1% wielu guzów litych, takich jak rak płuc, ale może występować nawet w 60% niektórych rodzajów mięsaków.
Niektóre rodzaje raka, na które wykazano odpowiedź, obejmują raka płuc, czerniaka, guzy GIST, raka okrężnicy, mięsaki tkanek miękkich, guzy ślinianek, włókniakomięsaka niemowlęcego, raka piersi i raka trzustki.
U dorosłych z guzami zawierającymi fuzję genu NTRK odsetek odpowiedzi na Vitrakvi wyniósł 75% do 80% W oddzielnym badaniu z udziałem dzieci całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 90%.
Te reakcje były widoczne nawet wtedy, gdy ludzie byli wcześniej leczeni. Potwierdza to, jak zależne są od tego szlaku wzrost tych guzów. Nie tylko odpowiedzi były wysokie, ale użycie Vitrakvi było w stanie wygrać niektóre przypadki, pozwolić chirurgom na wykonywanie mniej oszpecających operacji na dzieciach.
Rozlytrek
W 2019 roku FDA zatwierdziła stosowanie Rozlytrek (entrektynibu) u osób z guzami z fuzją genu NTRK, a także z niedrobnokomórkowym rakiem płuc ze zmianą ROS1.
Lek został zatwierdzony dla dorosłych lub dzieci z przerzutami raka lub u których operacja może spowodować znaczne oszpecenie. Podczas oceny ogólna odpowiedź rzadko wynosiła 78%.
Najczęstszymi nowotworami w badaniu były mięsak, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak piersi, rak jelita grubego, rak tarczycy i rak wydzielniczy analogu sutka.
Mutacje BRAF
Chociaż nie zatwierdzono określonej terapii agnostycznej przeciwnowotworowej, naukowcy odkryli, że osoby z różnymi typami raka z mutacjami BRAF często reagują na leczenie inhibitorami BRAF (zwykle w połączeniu z inhibitorem MEK).
Początkowo mutacje BRAF odnotowano (i leczono) u osób z przerzutowym czerniakiem, ale obecnie wykazano je w niedrobnokomórkowym raku płuca (około 3%), raku okrężnicy, białaczce włochatokomórkowej, raku tarczycy, surowiczym raku jajnika i innych.
Inne przykłady
Ponieważ testy nowej generacji są wykonywane częściej, naukowcy zaczynają dostrzegać zmiany genów, o których sądzono, że są izolowane do jednego rodzaju raka w innych typach.
Na przykład zmiana obserwowana w przypadku raka piersi HER2-dodatniego występuje u niektórych osób z rakiem płuc.Inne przykłady obejmują stosowanie leku Lynparza (olaparib) nie tylko w przypadku raka piersi, ale także raka jajnika, raka prostaty i raka trzustki z mutacją BRCA.
Testy i próby
Obecnie opracowywanych jest wiele leków, a także tych, które są poddawane próbom klinicznym. Rodzaje badań klinicznych, które czasami oceniają leki z różnych klas raka, obejmują badania koszykowe i badania parasolowe. Ocenę ułatwia protokół precyzyjnego dopasowania zwany NCI-MATCH.
Korzyści i ograniczenia
Istnieją wyraźne korzyści, jeśli chodzi o możliwość zastosowania jednego leczenia w przypadku kilku różnych typów raka, ale są też ograniczenia.
Korzyści
Jest rzeczą oczywistą, że leki agnostyczne przeciwnowotworowe przynoszą korzyści, jeśli chodzi o badania i rozwój leków. Opracowywanie leków jest bardzo kosztowne. Jednak to podejście naprawdę wyróżnia się w leczeniu rzadkich nowotworów.
W przypadku nowotworów, które dotykają tylko niewielki procent populacji (na przykład włókniakomięsaka niemowlęcego), niekoniecznie „płaci” firmie za badanie i opracowywanie leku. Nie oznacza to, że nie jest to ważne, ale korporacje mają tendencję do inwestowania pieniędzy w sposób, który przyniesie im zwrot.
Jednak w przypadku leczenia agnostykami nowotworowymi firmy farmaceutyczne mogą otrzymać zwrot kosztów, jeśli istnieje wiele osób z bardziej powszechnymi nowotworami, które odnoszą korzyści z leków. Przykładem jest Vitrakvi.
Kolejną istotną korzyścią jest to, że badania pogłębiają naukę dotyczącą raka. Jednak badając molekularne szlaki wzrostu w nadziei na znalezienie leczenia, odkrywa się nowe szlaki z nadzieją na jeszcze więcej terapii.
Ograniczenia / ryzyka
Chociaż terapie agnostyczne mogą wydawać się celem leczenia w przyszłości, istnieje szereg ograniczeń w ich stosowaniu.
Nie wszystkie nowotwory reagują tak samo
Nawet jeśli dwa różne typy raka mają tę samą mutację, która napędza wzrost raka, odpowiedź na lek, który jest ukierunkowany na tę mutację, może być bardzo różna.
Przykładem są mutacje BRAF V600E. Czerniaki lub komórki białaczki włochatokomórkowej, w których występuje mutacja, zwykle bardzo reagują na leki hamujące BRAF. Z kolei raki okrężnicy z tą samą mutacją nie reagują na inhibitory BRAF.
Dwa rodzaje raka, które mają tę samą mutację czynnika napędzającego, mogą wymagać bardzo różnych terapii w celu kontrolowania wzrostu.
Kolejnym ograniczeniem jest to, że badanie genomiczne nie stało się jeszcze rutynowe dla wszystkich osób, nawet z rakiem, w przypadku którego byłoby to zdecydowanie zalecane (na przykład z niedrobnokomórkowym rakiem płuc). W przypadku niektórych rodzajów raka, zwłaszcza tych, które są rzadko obserwowane, może być niewiele danych na temat wspólnych cech molekularnych.
Najczęściej stosowanie nowszych leków, zwłaszcza leczenia agnostykami nowotworowymi, jest dostępne tylko w badaniu klinicznym. Nie tylko udział w badaniach klinicznych jest o wiele za niski w Stanach Zjednoczonych, ale istnieją znaczne różnice w uczestnictwie, które sprawiają, że ocena leczenia w zależności od wieku, rasy, płci i jest trudniejsza.
Rozwój również wymaga czasu. Według jednego z badań średni czas od odkrycia leku do jego przetestowania i zatwierdzenia w Stanach Zjednoczonych wynosi 15 lat. Nawet jeśli te terapie osiągną zaawansowany poziom w badaniach klinicznych, nadal mogą pomóc tylko mniejszości ludzi.
Wreszcie, większość nowych metod leczenia raka jest obecnie wyceniana w zakresie, który nie jest zrównoważony.
Słowo od Verywell
Leczenie raka w oparciu o cechy molekularne nie jest nowe, ale stosowanie tych metod leczenia w wielu typach raka można prawie uważać za lek precyzyjny na sterydach.
Chociaż pochodzenie raka (histologia) pozostanie ważne, rozpoczęcie skupiania się leczenia na cechach molekularnych (genomice i nieprawidłowościach immunologicznych itp.) Obiecuje postęp w dziedzinie onkologii w sposób, który może nas zaskoczyć tak samo, jak niedawne postępy w terapii celowanej i immunoterapia.
Jednocześnie ekscytujące jest myślenie, że terapia agnostykami nowotworowymi może prowadzić do leczenia rzadkich nowotworów (zwłaszcza u dzieci), które w innym przypadku nie byłyby możliwe.
