Co to jest retrowirus?

Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) jest retrowirusem, którego geny są kodowane przez kwas rybonukleinowy (RNA) zamiast kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA).

Retrowirus różni się od tradycyjnego wirusa tym, że infekuje, replikuje się i powoduje choroby.

HIV jest jednym z zaledwie dwóch ludzkich retrowirusów w swojej klasie, z których drugim jest ludzki wirus T-limfotropowy (HTLV).

Thana Prasongsin / Getty Images

Co to jest retrowirus?

HIV i HTLV są klasyfikowane jako należące do rodziny wirusy RNA grupy IVRetroviridae.Działają poprzez wprowadzenie materiału genetycznego do komórki, a następnie zmieniają jej strukturę genetyczną i funkcję w celu replikacji.

HIV jest dalej klasyfikowany jako lentiwirus, rodzaj retrowirusa, który wiąże się z określonym białkiem zwanym CD4.

Retroviridaewirusy mogąinfekują ssaki (w tym ludzi) i ptaki i są znane z powodowania zaburzeń odporności, a także nowotworów.

Ich charakterystyczną cechą jest enzym zwany odwrotną transkryptazą, który dokonuje transkrypcji RNA na DNA.

W większości przypadków komórki przekształcają DNA w RNA, dzięki czemu można je przekształcić w różne białka. Ale w retrowirusach proces ten zachodzi w odwrotnej kolejności (stąd część „retro”), w której wirusowe RNA jest przekształcane w DNA.

Jak zakaża się wirusem HIV

HIV różni się od HTLV tym, że ten ostatni jest deltaretrowirusem. Chociaż oba charakteryzują się odwrotną transkrypcją, lentiwirusy replikują się agresywnie, podczas gdy deltaretrowirusy mają minimalną aktywną replikację po ustaleniu infekcji.

Aby wirus HIV mógł zakażać inne komórki w organizmie, przechodzi przez siedmiostopniowy cykl życia (lub replikacji), w wyniku którego komórka gospodarza zmienia się w fabrykę wytwarzającą HIV. Oto, co się dzieje:

1. Wiązanie: Po znalezieniu i zaatakowaniu komórki CD4, HIV przyczepia się do cząsteczek na powierzchni komórki CD4.
2. Fuzja: Po związaniu komórek otoczka wirusa HIV łączy się z błoną komórkową CD4, umożliwiając HIV przedostanie się do komórki CD4.
3. Odwrotna transkrypcja: Po przedostaniu się do komórki CD4, HIV uwalnia, a następnie wykorzystuje enzym odwrotnej transkryptazy do konwersji RNA w DNA.
4. Integracja: Odwrotna transkrypcja daje HIV szansę na wejście do jądra komórki CD4, gdzie po wejściu do środka uwalnia inny enzym zwany integrazą, którego używa do wstawienia wirusowego DNA do DNA komórki gospodarza.
5. Replikacja: Teraz, gdy HIV jest zintegrowany z DNA komórki CD4 gospodarza, zaczyna wykorzystywać maszynerię znajdującą się już w komórce CD4 do tworzenia długich łańcuchów białek, które są budulcem dla większej ilości wirusa HIV.
6. Montaż: Teraz nowe białka HIV RNA i HIV wytwarzane przez komórkę CD4 gospodarza przemieszczają się na powierzchnię komórki i tworzą niedojrzały (niezakaźny) wirus HIV.
7. Pączkowanie: ten niedojrzały wirus HIV - który nie jest w stanie zainfekować innej komórki CD4 - następnie wydostaje się z komórki CD4 gospodarza. Tam uwalnia inny enzym HIV zwany proteazą, który rozbija długie łańcuchy białkowe niedojrzałego wirusa. W ten sposób tworzy dojrzałego - a teraz zaraźliwego - wirusa, który jest teraz gotowy do zakażenia innych komórek CD4.

Cele terapii

Dzięki zrozumieniu mechanizmów replikacji opisanych powyżej naukowcy są w stanie namierzyć i zablokować określone etapy cyklu życiowego wirusa HIV.

Zakłócając jego zdolność do replikacji, populację wirusa można stłumić do niewykrywalnego poziomu, co jest celem leków przeciwretrowirusowych przeciwko HIV.

Obecnie istnieje dziewięć różnych klas leków przeciwretrowirusowych stosowanych w leczeniu HIV, pogrupowanych według etapu cyklu życiowego, który blokują:

Inhibitor wejścia / zajęcia

Co robią: wiążą się z białkiem na zewnętrznej powierzchni wirusa HIV, zapobiegając przedostawaniu się wirusa HIV do komórek CD4.

Lek (i) w tej klasie: Fostemsavir

Inhibitor po przywiązaniu

Co robią: blokują receptory CD4 na powierzchni niektórych komórek odpornościowych, których HIV potrzebuje, aby dostać się do komórek.

Lek (i) w tej klasie: Ibalizumab-uiyk

Inhibitor fuzji

Co robią: blokują przedostawanie się wirusa HIV do komórek CD4 układu odpornościowego.

Lek (i) w tej klasie: Enfuwirtyd

Antagoniści CCR5

Co robią: blokują koreceptory CCR5 na powierzchni niektórych komórek odpornościowych, których HIV potrzebuje, aby dostać się do komórek.

Lek (i) w tej klasie: Marawirok

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

Co robią: blokują odwrotną transkryptazę, enzym HIV musi tworzyć swoje kopie.

Leki z tej klasy: abakawir, emtrycytabina, lamiwudyna, fumaran dizoproksylu tenofowiru, zydowudyna

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

Co robią: wiążą się z odwrotną transkryptazą, a następnie zmieniają ją, enzym HIV musi tworzyć kopie samego siebie.

Leki z tej klasy: dorawiryna, efawirenz, etrawiryna, newirapina, rylpiwiryna

Inhibitory proteazy (PI)

Co robią: blokują proteazę wirusa HIV, enzym, który HIV musi tworzyć kopie samego siebie.

Lek (i) z tej klasy: atazanawir, darunawir, fosamprenawir, rytonawir, sakwinawir, typranawir

Inhibitor transferu nici integrazy (INSTI)

Co robią: blokują integrazę wirusa HIV, enzym, który HIV musi tworzyć kopie samego siebie.

Leki z tej klasy: kabotegrawir, dolutegrawir, raltegrawir

Wzmacniacze farmakokinetyczne („wzmacniacze”)

Co robią: Stosowane w leczeniu HIV w celu zwiększenia skuteczności leku przeciw HIV zawartego w schemacie leczenia HIV.

Lek (i) w tej klasie: Kobicystat

Dlaczego nie ma jednego leku antyretrowirusowego, który może wszystko zrobić?

Ze względu na dużą zmienność genetyczną wirusa HIV, konieczna jest skojarzona terapia przeciwretrowirusowa, aby zablokować różne etapy cyklu życiowego i zapewnić trwałą supresję. Jak dotąd żaden pojedynczy lek przeciwretrowirusowy nie jest w stanie tego zrobić.

Wyzwania i cele

Lentiwirusy replikują się agresywnie - z czasem podwojenia się 0,65 dnia podczas ostrej infekcji - ale ten proces replikacji jest podatny na błędy. Przekłada się to na wysoki wskaźnik mutacji, podczas których wiele wariantów HIV może rozwinąć się u osoby w ciągu jednego dnia.

Wiele z tych wariantów jest niezdolnych do życia i nie jest w stanie przetrwać. Inne są żywotne i stanowią wyzwanie dla leczenia i opracowywania szczepionek.

Odporność na leki

Jednym z istotnych wyzwań w skutecznym leczeniu HIV jest zdolność wirusa do mutacji i rozmnażania się, gdy osoba przyjmuje leki przeciwretrowirusowe.

Nazywa się to opornością na leki HIV (HIVDR) i może zagrozić skuteczności obecnych opcji terapeutycznych i celu zmniejszenia zapadalności, śmiertelności i zachorowalności na HIV.

HIV typu dzikiego

Oporność na leki HIV może rozwinąć się w wyniku czegoś znanego jako HIV typu „dzikiego”, który jest dominującym wariantem w nieleczonej puli wirusów, dzięki temu, że może przetrwać, gdy inne warianty nie mogą.

Populacja wirusów może zacząć się zmieniać dopiero po rozpoczęciu przyjmowania leków przeciwretrowirusowych.

Ponieważ nieleczony wirus HIV replikuje się tak szybko i często zawiera mutacje, możliwe jest, że może powstać mutacja, która jest w stanie zakażać komórki gospodarza i przeżyć - nawet jeśli osoba przyjmuje leki przeciwretrowirusowe.

Możliwe jest również, że mutacja lekooporna staje się wariantem dominującym i namnaża się. Ponadto oporność może rozwinąć się w wyniku złego przestrzegania zaleceń terapeutycznych, co prowadzi do oporności wielolekowej i niepowodzenia leczenia.

Czasami, kiedy ludzie są świeżo zarażeni wirusem HIV, dziedziczą oporny szczep wirusa od osoby, która ich zarażała - coś, co nazywa się opornością przenoszoną. Jest nawet możliwe, że ktoś nowo zarażony odziedziczy głęboką, wielolekową oporność na kilka klas leków na HIV.

Nowsze metody leczenia HIV zapewniają lepszą ochronę przed mutacjami

Tam, gdzie niektóre starsze leki na HIV, takie jak Viramune (newirapina) i Sustiva (efawirenz), mogą rozwinąć oporność na HIV z tylko jedną mutacją, nowsze leki wymagają wielu mutacji, zanim wystąpi niepowodzenie.

Rozwój szczepionek

Jedną z najważniejszych przeszkód w stworzeniu szeroko skutecznej szczepionki przeciwko HIV jest różnorodność genetyczna i zmienność samego wirusa. Zamiast skupiać się na pojedynczym szczepie wirusa HIV, naukowcy muszą uwzględnić fakt, że replikuje się on tak szybko.

Cykl replikacji wirusa HIV

Cykl replikacji wirusa HIV trwa nieco ponad 24 godziny.

I chociaż proces replikacji jest szybki, nie jest najdokładniejszy - za każdym razem tworzy się wiele zmutowanych kopii, które następnie łączą się, tworząc nowe szczepy, gdy wirus jest przenoszony między różnymi ludźmi.

Na przykład w przypadku HIV-1 (pojedynczy szczep wirusa HIV) istnieje 13 różnych podtypów i podtypów, które są powiązane geograficznie, z 15% do 20% zmiennością w ramach podtypów i zmiennością do 35% między podtypami.

Jest to nie tylko wyzwanie przy tworzeniu szczepionki, ale także dlatego, że niektóre zmutowane szczepy są odporne na ART, co oznacza, że ​​niektórzy ludzie mają bardziej agresywne mutacje wirusa.

Innym wyzwaniem przy opracowywaniu szczepionki jest coś, co nazywa się utajonymi rezerwuarami, które powstają na najwcześniejszym etapie zakażenia wirusem HIV i mogą skutecznie „ukryć” wirusa przed wykryciem immunologicznym, a także przed skutkami ART.

Oznacza to, że jeśli leczenie zostanie kiedykolwiek przerwane, latentnie zakażona komórka może zostać reaktywowana, powodując, że komórka ponownie zacznie produkować HIV.

Chociaż ART może obniżać poziom HIV, nie może wyeliminować utajonych rezerwuarów HIV - co oznacza, że ​​ART nie może wyleczyć zakażenia HIV.

Wyzwania związane z utajonymi rezerwuarami wirusa HIV

Dopóki naukowcy nie będą w stanie „wyczyścić” utajonych rezerwuarów wirusa HIV, jest mało prawdopodobne, aby jakakolwiek szczepionka lub podejście terapeutyczne całkowicie wyeliminowały wirusa.

Istnieje również wyzwanie związane z wyczerpaniem immunologicznym, które towarzyszy długotrwałemu zakażeniu wirusem HIV. Jest to stopniowa utrata zdolności układu odpornościowego do rozpoznania wirusa i uruchomienia odpowiedniej odpowiedzi.

Każdy rodzaj szczepionki na HIV, lekarstwa na AIDS lub innego leczenia musi być tworzony z uwzględnieniem wyczerpania immunologicznego i znalezienia sposobów na zajęcie się i zrównowaŜenie zmniejszających się zdolności układu odpornościowego danej osoby w czasie.

Postępy w badaniach nad szczepionkami przeciwko HIV

Jednak poczyniono pewne postępy w badaniach nad szczepionkami, w tym eksperymentalna strategia zwana „kopnięciem i zabijaniem”. Oczekuje się, że połączenie środka odwracającego opóźnienie ze szczepionką (lub innymi środkami sterylizującymi) może odnieść sukces dzięki leczniczej, eksperymentalnej strategii znanej jako „kopnij i zabij” (a.k.a. „szok i zabij”).

Zasadniczo jest to proces dwuetapowy:

1. Po pierwsze, do reaktywacji utajonego wirusa HIV ukrywającego się w komórkach układu odpornościowego stosuje się leki zwane środkami odwracającymi opóźnienie (część „kopnięcia” lub „szoku”).
2. Następnie, gdy komórki odpornościowe zostaną reaktywowane, układ odpornościowy organizmu - lub leki przeciw HIV - może namierzyć i zabić reaktywowane komórki.

Niestety, same środki odwracające latencję nie są w stanie zmniejszyć rozmiaru rezerwuarów wirusów.

Ponadto niektóre z najbardziej obiecujących do tej pory modeli szczepionek obejmują przeciwciała szeroko neutralizujące (bNAb) - rzadki typ przeciwciał, które są w stanie celować w większość wariantów HIV.

BNAby zostały po raz pierwszy odkryte u kilku elitarnych kontrolerów HIV - ludzi, którzy wydają się mieć zdolność do hamowania replikacji wirusa bez ART i nie wykazują żadnych dowodów postępu choroby. Niektóre z tych wyspecjalizowanych przeciwciał, takie jak VRC01, są w stanie zneutralizować ponad 95% wariantów HIV.

Obecnie badacze szczepionek próbują stymulować produkcję bNAb.

Badanie przeprowadzone na małpach w 2019 roku jest obiecujące. Po otrzymaniu jednego zastrzyku szczepionki przeciwko HIV, sześć z 12 małp biorących udział w badaniu wytworzyło przeciwciała, które znacznie opóźniły infekcję, aw dwóch przypadkach nawet jej zapobiegły.

To podejście jest wciąż na wczesnym etapie badań na ludziach, chociaż w marcu 2020 roku ogłoszono, że po raz pierwszy naukowcom udało się opracować szczepionkę, która pobudziła ludzkie komórki do wytwarzania bNAb.

Jest to godne uwagi osiągnięcie po latach poprzednich badań, które do tej pory były hamowane przez brak silnej lub specyficznej odpowiedzi bNAb.

Wektory HIV w terapii genowej

Inaktywowany wirus HIV jest obecnie badany jako potencjalny system dostarczania do leczenia innych chorób, w tym:

• Białaczka
• Ciężki złożony niedobór odporności (SCID)
• Leukodystrofia metachromatyczna

Przekształcając HIV w niezakaźny „wektor”, naukowcy są przekonani, że mogą wykorzystać wirusa do dostarczenia kodu genetycznego do komórek, które HIV zakażają preferencyjnie.

Słowo od Verywell

Dzięki lepszemu zrozumieniu sposobu działania retrowirusów naukowcom udało się opracować nowe leki.

Ale chociaż obecnie istnieją opcje leczenia, które wcześniej nie istniały, największe szanse na długie, zdrowe życie z HIV sprowadza się do jak najwcześniejszego zdiagnozowania poprzez regularne testy.

Wczesna diagnoza oznacza wcześniejszy dostęp do leczenia - nie wspominając o zmniejszeniu liczby chorób związanych z HIV i wydłużeniu średniej długości życia.