Jak blisko jesteśmy funkcjonalnego leku na HIV?

Funkcjonalne wyleczenie to hipoteza oparta na dowodach, dzięki której można kontrolować HIV bez stosowania leków przeciwretrowirusowych. W przeciwieństwie do szczepionki sterylizującej, która całkowicie wyeliminowałaby HIV z organizmu, lekarstwo funkcjonalne służy raczej trwałej remisji, w której wirus nie jest w stanie wywołać choroby, nawet jeśli pozostają ślady wirusa.

Perspektywa funkcjonalnego wyleczenia wywołała wiele entuzjazmu i prawie tyle samo kontrowersji. Françoise Barré-Sinoussi, laureatka Nagrody Nobla i współodkrywczyni wirusa HIV, stwierdziła w 2014 roku, że „była osobiście przekonana, że ​​możemy osiągnąć trwałą remisję - funkcjonalne lekarstwo”.

Inni, jak Bruce Walker, znany badacz HIV i dyrektor Instytutu Ragona na Uniwersytecie Harvarda, pozostają ostrożni, sugerując, że funkcjonalne wyleczenie, jak obecnie przewiduje się, jest „mało prawdopodobne” i że ogromne luki w naszej wiedzy na temat HIV muszą zostać wypełnione, zanim stanie się prawdą, można znaleźć skalowalne rozwiązanie.

Jak może działać lekarstwo funkcjonalne

Jednym z największych wyzwań stojących przed badaczami jest to, że HIV nie tylko krąży we krwi i szybko osadza się w komórkach i tkankach w całym ciele (zwanych rezerwuarami utajonymi), gdzie jest chroniony przed wykryciem przez układ odpornościowy i może utrzymywać się nawet na twarzy. całkowitej supresji wirusa.

Ponieważ wirus nie replikuje się aktywnie - ale jest raczej przenoszony biernie w miarę replikacji komórki gospodarza - leki przeciwretrowirusowe w dużej mierze nie wpływają na niego (ponieważ leki przeciwretrowirusowe działają poprzez przerywanie etapu w cyklu życiowym wirusa, a nie komórki gospodarza).

Aby osiągnąć funkcjonalne wyleczenie, nie trzeba pokonać jednej, ale wiele barier, aby doprowadzić wirusa do remisji. W ostatnich latach naukowcy nazwali to strategią „kick-kill” (lub „shock-and-kill”), dla której należy osiągnąć dwa podstawowe cele.

Reverse Viral Latency

Pierwszym celem strategii jest uwolnienie utajonej „prowirusowej” postaci wirusa HIV z ukrytych rezerwuarów, dzięki czemu wirus zostanie wydostany na zewnątrz. Do tej pory naukowcy odnieśli pewne sukcesy, stosując różne leki, które mają właściwości odwracania latencji. Należą do nich inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC) powszechnie stosowane jako stabilizatory nastroju lub w leczeniu padaczki i nowotworów, takich jak chłoniak z komórek T.

Chociaż wiele z tych leków okazało się obiecujących, dotychczasowe wyniki są niewystarczające i nie ma dowodów na to, że same one mogą w pełni oczyścić rezerwuary wirusów.

Wśród wyzwań naukowcy wciąż nie są nawet pewni, jak rozległe są ukryte rezerwuary i dlaczego niektóre komórki i tkanki są bardziej dotknięte niż inne.

Co więcej, istnieją dowody na to, że utajone wirusy mogą się zmieniać, im dłużej dana osoba ma HIV, tworząc szeroką różnorodność wariantów HIV. Sugeruje to niektórym, że utajone zbiorniki z czasem stają się mniej samowystarczalne, co ułatwia krzyżową infekcję tam iz powrotem między krwią a utajonymi zbiornikami.

Wszystkie te rzeczy stanowią wyzwanie w odwracaniu latencji wirusa. Zwiększenie dawek leków cofających opóźnienie może pomóc, ale jak w przypadku wszystkich leków, takie postępowanie stwarza ryzyko toksyczności. Badania trwają.

Wirusowe zwolnienie lub kontrola

Jeśli i kiedy naukowcy będą w stanie oczyścić rezerwuary wirusów, następnym krokiem byłoby albo usunięcie wirusów, zanim będą mogły przywrócić rezerwuary (kuracja sterylizująca), albo kontrolowanie wirusów tak, aby zarówno utajony, jak i krążący wirus HIV były poniżej poziomów, na których mogą spowodować uszkodzenie układu odpornościowego (lek funkcjonalny).

Sama terapia antyretrowirusowa raczej nie pomoże, biorąc pod uwagę, że nie może powstrzymać odbudowy rezerwuarów. W tym celu większość naukowców zgadza się, że potrzeba będzie wielu środków.

Wśród niektórych z obecnie badanych podejść:

• Szeroko neutralizujące przeciwciała: znane również jako BnAbs, są to białka odpornościowe, które są w stanie zabić większość wariantów HIV. Te przeciwciała zostały zidentyfikowane w podgrupie ludzi, zwanych elitarnymi kontrolerami, u których HIV nie rozwija się po zakażeniu. Dla niektórych BnAbs to najlepsza obietnica funkcjonalnego wyleczenia, biorąc pod uwagę, że obecne modele szczepionek nie są w stanie zneutralizować tak wielu wariantów HIV krążących na całym świecie.
• Szczepionki: chociaż same szczepionki mogą nie być w stanie wyleczyć wirusa HIV, niektóre badane mogą być w stanie zapewnić trwałą odporność na wirusa - taką, która może nie być sterylizująca, ale wystarczająca do uzyskania bezobjawowego (bezobjawowego) zakażenia. Kilka eksperymentalnych szczepionek na komórki T stosowanych z inhibitorem HDAC, romidepsyną, okazało się obiecujących, chociaż jeszcze nie do punktu, w którym można by osiągnąć remisję.
• Inhibitory Nef: Kiedy HIV infekuje komórkę, wykorzystuje białko zwane czynnikiem ujemnym (Nef), aby zastąpić białko na powierzchni komórki, które „mówi” układowi odpornościowemu o zakażeniu. W ten sposób wirus HIV może skuteczniej zarażać i rozprzestrzeniać się. Naukowcy odkryli teraz, że niektóre środki, takie jak klasa antybiotyków znanych jako pleikomakrolidy, mogą unieszkodliwić Nef i samodzielnie pomóc organizmowi lepiej kontrolować zakażenie wirusem HIV.

Nowe podejścia, takie jak te, będą potrzebne, zanim będzie można znaleźć prawdziwe lekarstwo funkcjonalne.

Dowody na poparcie funkcjonalnego wyleczenia

Chociaż badania nad funkcjonalnym lekiem toczą się już od kilku lat, dwa wydarzenia dostarczyły fundamentalnego dowodu słuszności koncepcji.

Pierwszym był Timothy Brown (alias„Pacjent berliński”), który był pierwszym z nielicznych osób „wyleczonych” z HIV. Pochodzący z HIV Amerykanin mieszkający w Berlinie, Brown, przeszedł eksperymentalny przeszczep szpiku kostnego w 2009 roku w celu leczenia ostrej białaczki szpikowej. Lekarze wybrali dawcę komórek macierzystych z dwiema kopiami mutacji genetycznej zwanej CCR5-delta-32, znanej z odporności na HIV w rzadkiej populacji elitarnych kontrolerów.

Uzyskane lekarstwo dostarczyło dowodów na to, że HIV można w rzeczywistości całkowicie wyeliminować z organizmu. Mimo to procedura była zbyt kosztowna i niebezpieczna, aby można ją było uznać za realną opcję.

Rok później, w 2010 roku, naukowcom udało się wyizolować dwa BnAb zwane VRC01 i VRC02 od kilku elitarnych kontrolerów, którzy byli w stanie zneutralizować ponad 90% wariantów HIV w badaniach laboratoryjnych.

Odkrycia dały naukowcom nadzieję, że ta sama obrona przeciwciała, która naturalnie występuje u elitarnych kontrolerów - którzy stanowią jedną na 500 osób z HIV - może pewnego dnia zostać replikowana u kontrolerów niebędących elitarnymi.

Spostrzeżenia z tych i podobnych przypadków dostarczyły naukowcom szablonu, na którym w dużej mierze opierają się badania nad lekami funkcjonalnymi.

Słowo od Verywell

Choć badania mogą się wydawać obiecujące, stawiają one tyle samo pytań, co odpowiedzi. Nawet gdy naukowcy wciąż odkrywają tajemnice związane z HIV, żaden z postępów, nawet niejasno nie sugeruje, że jesteśmy blisko wyleczenia z HIV lub że zmieniły się zasady rządzące profilaktyką i leczeniem HIV.

Jeśli już, to konieczność zachowania czujności - i poszukiwania badań i leczenia w razie potrzeby - pozostaje dziś tak samo ważna jak kiedykolwiek.