W ciągu ostatnich pięciu lat dostępnych jest pięć nowych terapii przedłużających życie - Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo i Jevtana. Na szczęście stare metody leczenia zastępczego, takie jak radioterapia, Lupron i Taxotere, również pozostają skuteczne. Ogólnie rak prostaty postępuje dość wolno, co oznacza, że śmiertelność może zostać odroczona o bardzo długi czas.
Kay Chernush / Getty Images
Pomimo tych wszystkich obiecujących aspektów każdego roku 28 000 mężczyzn zapada na raka prostaty. W większości przypadków śmiertelność występuje, ponieważ rak ostatecznie staje się oporny na wszystkie standardowe terapie wymienione powyżej. Jeśli tak się stanie, następnym logicznym krokiem jest rozważenie leczenia poza wskazaniami, na przykład leków zatwierdzonych przez FDA w przypadku innych rodzajów raka, na przykład raka nerki lub raka płuc. Problem polega na dokonaniu najlepszego wyboru spośród tak wielu opcji.
Agenci spoza etykiety: historia pacjenta
Poszukiwanie skutecznego agenta spoza firmy może przynieść duże korzyści, jeśli masz szczęście. Z punktu widzenia FDA zatwierdzony lek może być używany do niezatwierdzonego zastosowania, gdy pracownik służby zdrowia uważa, że jest on medycznie odpowiedni dla jego pacjenta, niezależnie od tego, czy nie ma zatwierdzonego leku do leczenia danego stanu, czy też pacjent wypróbował wszystkie zatwierdzone zabiegi bez widocznych rezultatów.
Pozwólcie, że opowiem historię Billa. Po raz pierwszy zdiagnozowano pod koniec 2010 roku PSA 4,2 i punktację Gleasona 3 + 4 i był leczony operacyjnie w celu usunięcia prostaty. Pierwszą oznaką dalszych problemów było to, że jego raport patologiczny wykazał raka poza brzegiem prostaty. Jego wynik w skali Gleasona został również podwyższony do 4 + 5 = 9, a jego PSA nigdy nie spadło do zera po usunięciu prostaty.
Bill został poddany promieniowaniu skierowanemu na obszar ciała, w którym kiedyś znajdowała się prostata, ale PSA pozostawało niskie tylko przez krótki okres czasu. Następnie zaczął stosować Lupron, ale jego guz uodpornił się w ciągu roku. Przez następne trzy lata był leczony wyżej wymienionymi lekami: Provenge, Zytiga, Xtandi i Taxotere. Później w tym samym roku jego rak rozprzestrzenił się szeroko w szpiku kostnym. Rozpoczęto leczenie lekiem Xofigo. Niestety u Billa rozwinęła się postępująca niewydolność szpiku kostnego, powszechna choroba u mężczyzn z niekontrolowanym rakiem prostaty. Jego produkcja czerwonych krwinek była tak ograniczona, że można go było utrzymać przy życiu tylko dzięki comiesięcznym transfuzjom krwi. Kiedy zatrzymano Xofigo, PSA wzrosło do ponad 120. Szansa Billa na przeżycie kolejnych sześciu miesięcy była mniejsza niż jeden do dziesięciu.
Bill zaczął przyjmować inny lek o nazwie Mekinist. Mekinist to pigułka zatwierdzona przez FDA do leczenia przerzutowego czerniaka. Ponieważ stosowanie w przypadku raka prostaty (stosowanie poza wskazaniami) nie jest objęte ubezpieczeniem, Bill kupił pigułkę osobiście za 10000 USD miesięcznie. Jednak jego inwestycja się opłaciła. Cztery lata po rozpoznaniu PSA Bille'a spadło do 18,96, szpik kostny znów zaczął funkcjonować i nie potrzebował już więcej transfuzji krwi.
Stan zdrowia Billa poprawił się tak bardzo, że wrócił do pracy na pełny etat, a nawet często podróżował z rodziną do Europy i różnych miejsc w USA w ciągu następnych dwóch lat. Mekinist był dobrze tolerowany bez żadnych zauważalnych skutków ubocznych. Niestety, jego rak prostaty w końcu stał się oporny na Mekinist i rak zaczął się rozwijać. Nasze dalsze intensywne wysiłki w celu znalezienia innej magicznej kuli poza wskazaniami zakończyły się niepowodzeniem i sześć lat po zdiagnozowaniu zmarł na chorobę.
Bill’s Mekinist był niesamowicie szczęśliwym wyborem. Po wykazaniu tak świetnej reakcji na raka, był nawet w stanie przekonać swoją firmę ubezpieczeniową do pokrycia kosztów. Osiągnięcie remisji raka na tak późnym etapie choroby jest naprawdę niezwykłe, co świadczy o przełomowych produktach opracowywanych w przemyśle farmaceutycznym. Biorąc pod uwagę, że opracowywanych jest wielu nowych agentów, szanse na powtórzenie się losu, takiego jak przypadek Billa, rosną.
Testy genetyczne: sposób na mądrą selekcję
Obecnie problem polega na tym, że jest tak duża liczba nowych środków zatwierdzonych we wszystkich różnych typach raka. Skąd wiesz, którego agenta wybrać? Mekinist był wypróbowywany u innych pacjentów z rakiem prostaty, nie widząc korzyści, jakie odniósł Bill. Nie jest to zaskakujące, biorąc pod uwagę, że rak prostaty nie jest pojedynczą chorobą. Od dawna obserwujemy duże zróżnicowanie reakcji pacjentów na różne leki. Istnieje jednak inny obszar szybkiego postępu technologicznego, który może pomóc w sortowaniu pacjentów do określonych terapii. Pojawienie się testów genetycznych komórek nowotworowych może ostatecznie zakończyć erę losowego wybierania metod leczenia.
Chodzi o to, aby wybrać leczenie poprzez identyfikację profilu genetycznego komórek rakowych za pomocą sekwencjonowania genów. Niekontrolowany wzrost komórek, „rak”, wynika z nieprawidłowego zachowania genów. Specyficzne zmutowane geny, które są związane ze wzrostem komórek, mogą zostać zablokowane w pozycji „włączonej”. Te mutacje można zidentyfikować poprzez sekwencjonowanie genów. Zidentyfikowano ponad 50 genów, które powodują nieprawidłowe działanie w raku prostaty. Analiza genetyczna tkanki nowotworowej pokazuje, że w przeciętnej komórce nowotworowej stwierdzono mutację około czterech genów. Jednak liczba wykrytych złych genów może wahać się od zaledwie jednego do ponad 10.
Choć obietnica tego rodzaju „inteligentnej” selekcji brzmi ekscytująco, nadal istnieje wiele wyzwań do pokonania. Sekwencjonowanie genów może konsekwentnie identyfikować nieprawidłowo działające geny według nazwy, ale nie zawsze rzeczywistą funkcję genu. Kiedy znamy funkcję, często nie mamy konkretnego leku, który mógłby przeciwdziałać problemowi, który tworzy gen. Nawet jeśli istnieje aktywny lek do leczenia określonego nieprawidłowo działającego genu w innym typie raka, nie ma gwarancji, że jego podanie będzie również skuteczne w przypadku raka prostaty.
Na przykład uważa się, że Mekinist skutecznie hamuje szlak zwany MAPK. Istnieje kilka genów na szlaku MAPK powszechnie hamowanych przez Mekinist, takich jak MEK 1. Jednym z genów szlaku MAPK, który jest rozregulowany w niektórych przypadkach raka prostaty, jest gen zwanyGNAS. Jednak na razie nie mamy danych wskazujących, że Mekinist będzie skuteczny u pacjentów z rakiem prostatyGNAS.
Metody badań genetycznych
Nasze doświadczenia z biopsją w celu uzyskania komórek nowotworowych z kości do badań genetycznych u pacjentów z rakiem prostaty były skuteczne tylko w przypadku około połowy pacjentów, u których próbowaliśmy wykonać biopsję. Do niedawna biopsja kości była jedynym sposobem uzyskania dostępu do materiału genetycznego w komórkach nowotworowych. Biopsja kości jest jednak kłopotliwa i niewygodna, wymaga igły o dużej średnicy. Na szczęście technologia rozwija się w coraz szybszym tempie. Najnowszym przełomem jest odkrycie, że DNA guza uwalniane do krwi z umierających komórek nowotworowych można wykryć i zbadać za pomocą badania krwi.
Badanie DNA krwi jest znacznie łatwiejsze niż wykonanie biopsji kości. Oprócz czynnika wygody DNA we krwi to złożony DNA uwolnionego ze wszystkich guzów w całym ciele. Materiał genetyczny pochodzący z biopsji pojedynczego guza często nie mówi całej historii, ponieważ rak jest tak niestabilny genetycznie, że różne miejsca raka u tego samego pacjenta mogą być genetycznie różne.
Testy krwi na DNA guza są obecnie dostępne w handlu. Obecnie istnieje kilka firm, które wykonują ten test, w tym Guardant Health i Foundation Medicine. Test Guardant360 specjalnie testuje 70 z najczęstszych mutacji obserwowanych w raku. Przeprowadzono badania w celu sprawdzenia, czy nieprawidłowe geny wykryte we krwi odpowiadają nieprawidłowym genom wykrytym przez tradycyjną biopsję guza u tego samego pacjenta. Wydaje się, że badanie krwi działa wyjątkowo dobrze.
Po wykryciu nieprawidłowego genu
Wróćmy więc do naszego głównego tematu, jakim jest wykorzystywanie informacji pochodzenia genetycznego do wybierania niezarejestrowanych metod leczenia raka u mężczyzn z rakiem prostaty, którzy wyczerpali już dostępne opcje leczenia zatwierdzone przez FDA. W przypadku wykrycia nieprawidłowego genu istnieją zasadniczo cztery możliwe wyniki:
- Żadna znana terapia nie jest związana z tym konkretnym nieprawidłowym genem raka.
- Istnieje zatwierdzone przez FDA leczenie raka prostaty dla tego konkretnego genu
- Dostępna jest terapia zatwierdzona przez FDA, która działa na inny typ raka (płuca, nerki, czerniak itp.), Który może mieć działanie przeciwnowotworowe w raku prostaty z tą specyficzną nieprawidłowością genową.
- Istnieją nowe środki, które są oceniane pod kątem tej specyficznej nieprawidłowości genetycznej w badaniach klinicznych w raku prostaty lub innym typie raka. Pacjenci, u których występuje ten typ mutacji, mogą z większym prawdopodobieństwem zareagować na tego konkretnego agenta, biorąc pod uwagę znany sposób jego działania.
Odwołując się do powyższego w praktyce, pierwsze dwa wyniki nie będą zbyt pomocne dla pacjentów. W szczególności, jeśli chodzi o drugi wynik, większość pacjentów poddawanych testom genetycznym w kierunku raka prostaty i tak wyczerpała już opcje leczenia związane z rakiem prostaty, zatwierdzone przez FDA. Trzeci i czwarty wynik to te, które mogą wskazywać na rodzaj terapii, która w przeciwnym razie zostałaby utracona na tle wielu niezarejestrowanych opcji do rozważenia.
Wpływ Mekinista na długowieczność i jakość życia Billa był naprawdę zdumiewający. W tym momencie nie wiemy, czy jego doskonała odpowiedź wystąpiła z powodu nieprawidłowego działania GNAS, innego genu lub określonej kombinacji genów. Jednak teraz, dzięki łatwemu dostępowi do informacji genetycznej poprzez badania krwi, będziemy w stanie dowiedzieć się, które metody leczenia mogą wywołać reakcję nowotworową w oparciu o specyficzny profil genetyczny każdego pacjenta.
.jpg)
