Vitrakvi (larotrektynib) to lek przeciwnowotworowy, który otrzymał przyspieszone zatwierdzenie przez Food and Drug Administration (FDA) do stosowania z zaawansowanymi guzami litymi u dzieci i dorosłych z białkami fuzyjnymi NTRK. Stwierdzono, że dla wielu osób ma zarówno wysoki wskaźnik odpowiedzi, jak i długotrwałe korzyści. W przeciwieństwie do wielu leków przeciwnowotworowych, które są przeznaczone do stosowania z określonymi typami raka, Vitrakvi może działać na wiele różnych typów raka.
SDI Productions / Getty Images
Około 1 procent guzów litych (ale do 60 procent niektórych guzów u dzieci) zawiera zmianę genetyczną znaną jako fuzja genu kinazy neutroficznej receptora (NTRK). Larotrektynib jest selektywnym inhibitorem kinazy receptora tropomiozyny (TRK), który blokuje działanie białek fuzyjnych NTRK, które prowadzą do niekontrolowanej sygnalizacji TRK i wzrostu guza. Oprócz korzyści, skutki uboczne są często łagodne w porównaniu z wieloma innymi metodami leczenia raka.
Używa
Vitrakvi jest wskazany dla dorosłych i dzieci z fuzją genów NTRK bez znanej mutacji nabytej oporności, z przerzutami lub miejscowo zaawansowanym rakiem (w przypadku którego operacja byłaby oszpecająca) i dla których nie istnieją zadowalające alternatywne metody leczenia (lub jeśli po tych terapiach nastąpił postęp raka).
Diagnozę fuzji genów można przeprowadzić na podstawie sekwencjonowania nowej generacji (patrz poniżej). To właśnie ten specyficzny genetyczny „odcisk palca” określa, kto może zareagować na lek, co sprawia, że Vitrakvi jest ukierunkowaną terapią przeciwnowotworową.
Rodzaje raka
Podczas gdy średnio 1 procent guzów litych zawiera białka fuzyjne NTRK, częstość występowania genu fuzyjnego może wynosić nawet 60 procent lub więcej w niektórych rzadkich typach nowotworów, takich jak włókniakomięsak niemowlęcy i guzy gruczołów ślinowych. Chociaż jeden procent może wydawać się małą liczbą, gen fuzyjny znaleziono w bardzo szerokim zakresie typów nowotworów, które reprezentują dużą liczbę osób.
W badaniach prowadzących do zatwierdzenia, typy raka leczone (i ile razy były leczone) larotrektynibem obejmowały wiele różnych nowotworów.
Jak to jest używane?
Vitrakvi podaje się dwa razy dziennie w postaci kapsułek lub roztworu doustnego. Dawka dla dorosłych wynosi 100 mg dwa razy dziennie i jest kontynuowana do czasu progresji guza lub ograniczenia skutków ubocznych leczenia.
Badania naukowe
Vitrakvi został zatwierdzony w wyniku trzech badań klinicznych u dorosłych i dzieci, które wykazały znaczną skuteczność.
Jedno badanie opublikowane wNew England Journal of Medicineprzyjrzeli się 55 dorosłym i dzieciom w wieku od 4 miesięcy do 76 lat. W tym badaniu odsetek odpowiedzi wyniósł 75 procent (według niezależnego przeglądu radiologicznego) i 80 procent według badacza odpowiedzi. Nie wiadomo jeszcze, jak długo będzie trwała odpowiedź, ponieważ mediana czasu trwania odpowiedzi (czas, po którym 50 procent nowotworów będzie postępować, a 50 procent nadal będzie kontrolowanych) nie została osiągnięta po 8,3 miesiąca obserwacji.
Stopień odpowiedzi był różny, z 13% odpowiedzi całkowitych, 62% odpowiedzi częściowych i 9% ze stabilną chorobą. Ponad połowa osób pozostawała wolna od progresji po roku.
Kiedy lek został uruchomiony po raz pierwszy, średni czas do wystąpienia widocznej odpowiedzi wynosił 1,8 miesiąca.
Chociaż dla niektórych reakcje takie jak te mogą nie wydawać się poważne, ważne jest, aby zauważyć, jak różni się to od tradycyjnych metod leczenia, takich jak chemioterapia. W przypadku chemioterapii większość ludzi potrzebuje około 6 miesięcy, aby rozwinąć się w przypadkach zaawansowanego raka.
Badanie pediatryczne
Inne badanie opublikowane wLancet Oncologyprzyjrzeli się skuteczności larotrektynibu u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do 21 lat i stwierdzili 90-procentowy odsetek odpowiedzi u dzieci z guzami z genem fuzyjnym.
Było to niezwykłe, ponieważ wszystkie te dzieci miały przerzutowe lub miejscowo zaawansowane guzy lite lub guzy mózgu / rdzenia kręgowego, które albo miały progresję, nawroty, albo w ogóle nie reagowały na obecnie dostępne terapie.
Dzieci, które były leczone, ale nie miały genu fuzyjnego, nie miały obiektywnej odpowiedzi.
Podczas gdy większość badanych osób miała guzy przerzutowe, dwoje dzieci miało bez przerzutów, ale miejscowo zaawansowanego włókniakomięsaka niemowlęcego, w którym konwencjonalna terapia skutkowałaby utratą kończyny. Guzy u tych dzieci skurczyły się na tyle, że były one w stanie poddać się operacji oszczędzającej kończynę z zamiarem wyleczenia i po 6 miesiącach obserwacji pozostały wolne od raka.
W toku jest kilka badań klinicznych wspieranych przez National Cancer Institute, w celu dalszego zbadania leku i jego wpływu na różne typy i stadia raka.
Jak mutują geny
Terapie celowane to leki ukierunkowane na określone szlaki lub receptory wykorzystywane przez raka do wzrostu. Terapie te różnią się od leków stosowanych w chemioterapii (leków opracowanych w celu wyeliminowania wszelkich szybko dzielących się komórek) tym, że są ukierunkowane na raka. Z tego powodu terapie celowane często mają mniej skutków ubocznych niż chemioterapia.
Geny
Nasze DNA składa się z chromosomów, a na tych chromosomach znajdują się tysiące genów. Geny można traktować jako „kod” używany do tworzenia wszystkiego, od koloru oczu po białka biorące udział we wzroście komórek.
Mutacje
W mutacjach mogą być wstawiane, usuwane lub przestawiane różne „litery”, tak aby ten kod zawierał niepoprawną wiadomość dotyczącą tworzenia białka. W genach fuzyjnych część jednego genu jest połączona z innym genem. Istnieją dwa rodzaje tych zmian genetycznych związanych z rakiem, w tym:
- mutacje dziedziczne lub mutacje linii zarodkowej, które są nieprawidłowymi genami, z którymi dana osoba się rodzi. Niektóre z nich mogą predysponować kogoś do rozwoju raka. (Przykładem są mutacje genu BRCA związane z rakiem piersi).
- nabyte lub somatyczne mutacje, czyli zmiany, które zachodzą po urodzeniu w reakcji na czynniki rakotwórcze w środowisku lub po prostu w wyniku normalnych procesów metabolicznych komórek. Kiedy zachodzą zmiany genetyczne w genach kodujących białka kontrolujące wzrost komórek rakowych (mutacje kierujące), może rozwinąć się rak.
Geny raka
Mutacje w dwóch typach genów mogą prowadzić do rozwoju raka (i często występują zmiany genetyczne w obu).
Dwa typy genów prowadzących do raka
- Geny supresorowe nowotworów
- Onkogeny
Geny supresorowe guza kodują białka, które naprawiają uszkodzony DNA w komórkach lub eliminują komórkę, jeśli nie można jej naprawić. Gdy nie zostaną naprawione, komórki te mogą przekształcić się w komórki rakowe. Geny supresorowe guza są często autosomalne recesywne, co oznacza, że obie kopie muszą zostać zmutowane lub zmienione, aby wystąpiło ryzyko raka. Geny BRCA są przykładami genów supresorowych nowotworów.
Onkogeny często dominują autosomalnie i biorą udział we wzroście i podziale komórek. Kiedy te geny są nieprawidłowe, można je wizualizować jako kontrolujące białka, które naciskają na akcelerator samochodu (utrzymując podział komórki) bez zatrzymywania się.
Sposób działania
Podczas gdy wiele terapii celowanych jest ukierunkowanych na specyficzne mutacje w komórkach nowotworowych (które następnie kodują nieprawidłowe białka), Vitrakvi celuje w białka, które powstają z fuzji genów kinazy tyrozynowej receptora neurotroficznego (NTRK).
Kinazy receptora tropomiozyny (TRK) to grupa białek sygnałowych, które biorą udział we wzroście komórek. Kiedy geny wytwarzające te białka są nieprawidłowo połączone z innym genem, gen może zostać „włączony”, co daje sygnały powodujące wzrost raka.
Larotrektynib może hamować te nieprawidłowe sygnały, dzięki czemu rak już nie rośnie. W chwili obecnej larotrektynib jest jedynym badanym selektywnym inhibitorem TRK.
Medycyna precyzyjna
Leki takie jak Vitrakvi (larotrektynib) są ważnym składnikiem tak zwanej medycyny precyzyjnej. Medycyna precyzyjna to podejście, które analizuje określone informacje o guzie danej osoby (takie jak omówione powyżej zmiany genetyczne) w celu diagnozowania i leczenia raka. Kontrastuje to z podejściem „jednego rozmiaru dla wszystkich” w leczeniu raka opartym na samym typie komórki.
Liczba osób z rakiem, które mogą odnieść korzyści z medycyny precyzyjnej, różni się w zależności od typu guza, ale szacuje się, że wszystkie połączone terapie medycyny precyzyjnej (w tym larotrektynib) mogą obecnie działać nawet u 40 do 50 procent ludzi.
Opcje leczenia medycyny precyzyjnej są zwykle oceniane na podstawie typu guza, ale teraz to się zmienia. Keytruda (pembrolizumab) był pierwszym lekiem precyzyjnym stosowanym w różnych typach raka, a teraz drugim jest larotrektynib.
Profilowanie molekularne
Aby wiedzieć, czy osoba z rakiem może skorzystać na medycynie precyzyjnej, ważne jest, aby mieć świadomość nie tylko typu lub podtypu raka, ale także podstawowych zmian molekularnych i genetycznych, które są obecne. Na przykład badanie molekularne (profilowanie genów) raka płuc jest obecnie zalecane u większości osób, u których zdiagnozowano tę chorobę (każdy, kto ma niedrobnokomórkowego raka płuca).
Sekwencjonowanie nowej generacji
Podczas gdy testy pod kątem specyficznych mutacji genów można przeprowadzić pod kątem określonych nowotworów, wykrywanie zmian genetycznych w guzach, takich jak gen fuzyjny NTRK, wymaga sekwencjonowania nowej generacji. To badanie jest znacznie bardziej kompleksowe i szuka mutacji, amplifikacji genów i fuzji (takich jak fuzje TRK), które mogą być celowane przez obecne leki.
Gen fuzyjny NTRK znaleziono w latach 80. XX wieku, ale dopiero po udostępnieniu sekwencjonowania nowej generacji naukowcy mogli przetestować obecność tego genu w różnych nowotworach.
Zmiany, takie jak gen fuzyjny NTRK, nazywane są „agnostykami guza”, co oznacza, że można je znaleźć w wielu różnych typach raka.
Skutki uboczne
Skutki uboczne leczenia raka są dobrze znane wielu osobom, zwłaszcza te związane z chemioterapią. Na szczęście działania niepożądane związane z larotrektynibem były stosunkowo nieliczne i łagodne. Efekty uboczne są oceniane w skali od 1 do 5, przy czym 5 oznacza najgorsze. W badaniach 93 procent pacjentów miało skutki uboczne sklasyfikowane jako stopień 1 lub 2, 5 procent miało objawy stopnia 3 i nie odnotowano żadnych efektów stopnia 4 lub 5.
Jeszcze ważniejsze jest to, że żadna osoba nie musiała odstawiać leków z powodu skutków ubocznych, a tylko 13 procent wymagało zmniejszenia dawki z tego powodu. Jednak nawet po zmniejszeniu dawki dla tych osób lek był nie mniej skuteczny.
Do najczęstszych skutków ubocznych należały:
- Niedokrwistość (17 do 22 procent)
- Zwiększone testy czynności wątroby (22 do 44 procent)
- Przyrost masy ciała (4 procent)
- Obniżona liczba białych krwinek (21 procent)
U niektórych pacjentów skrajne nudności i zmniejszenie frakcji wyrzutowej okazały się dodatkowymi działaniami niepożądanymi występującymi w ciągu 28 dni po badaniu.
Nabyta odporność
Oporność jest powodem, dla którego większość nowotworów rozwija się podczas leczenia, takiego jak terapia celowana, a 11 procent badanych osób rozwinęło oporność prowadzącą do progresji choroby.
Uważa się, że oporność najczęściej jest spowodowana mutacjami nabytymi, które zmieniają NTRK i miejmy nadzieję (jak widzieliśmy w przypadku kilku innych terapii celowanych), leki drugiej i trzeciej generacji w tej kategorii zostaną opracowane dla tych, którzy mają do czynienia z opornością.
Koszt
Koszt larotrektynibu, podobnie jak ostatnio zatwierdzonych leków przeciwnowotworowych, jest znaczny. Trudno jest wycenić ten lek, zwłaszcza, że żaden inny współczesny lek nie jest dostępny.
Ważne jest, aby skonsultować się z lekarzem, aby dowiedzieć się, jakie zabiegi są objęte ubezpieczeniem.
Słowo od Verywell
Vitrakvi (larotrektynib) jest wyjątkowy, ponieważ może działać na wiele różnych typów raka, aby zaspokoić potrzeby zróżnicowanej populacji ludzi. Wydaje się również, że zapewnia niespotykaną wcześniej skuteczność w przypadku niektórych rzadkich typów nowotworów, takich jak włókniakomięsak niemowląt.
Medycyna precyzyjna pozwala lekarzom leczyć nowotwory w oparciu o różnice molekularne w guzach, a nie tylko na komórkach widzianych pod mikroskopem. Wreszcie, dla tych, którzy są sfrustrowani tym, ile czasu potrzeba na badania i rozwój nowych leków przeciwnowotworowych, larotrektynib jest prototypem leku, który szybko dotarł do tych, którzy mogą odnieść korzyści dzięki przełomowemu oznaczeniu i przyspieszonemu zatwierdzeniu.
Co to jest medycyna precyzyjna?
.jpg)
.jpg)
-is-diagnosed.jpg)
.jpg)
