Przegląd adrenoleukodystrofii (ALD)

Adrenoleukodystrofia (ALD) jest dziedziczną chorobą zwyrodnieniową, w której zaczyna rozpadać się błona otaczająca komórki nerwowe, zwana mieliną. W miarę postępu choroby ALD może powodować szereg objawów neurologicznych, w tym nadpobudliwość, drgawki, utratę zdolności motorycznych, problemy z mową i słuchem, ślepotę i ostatecznie demencję niereagującą. Zwrócono uwagę świata na film z 1992 rokuOlej Lorenza, ALD jest czasami nazywany chorobą olejową Lorenzo.

ALD to niezwykle rzadkie zaburzenie genetyczne dotykające jedną na 20 000 do 50 000 osób na całym świecie, głównie mężczyzn. Można je ostatecznie zdiagnozować za pomocą testu genetycznego zdolnego do wykrycia mutacji znanej jako ABCD1 na chromosomie X. Ten sam test można zastosować do badań przesiewowych w okresie prenatalnym, noworodkowym i przed zajściem w ciążę.

Podczas gdy początek objawów może obejmować okres od wczesnego dzieciństwa do późniejszych lat dorosłych, najciężej dotknięci są młodsi chłopcy, a śmierć następuje zazwyczaj w okresie od roku do 10 lat po pojawieniu się pierwszych objawów.

Wzorce dziedziczenia

Objawy ALD mogą się różnić w zależności od płci i etapu życia, na którym się pojawiły. ALD jest zaburzeniem recesywnym sprzężonym z chromosomem X, co oznacza, że ​​mutacja genetyczna jest zlokalizowana na chromosomie X, jednym z dwóch, które określają płeć danej osoby. Kobiety mają dwa chromosomy X (XX), a mężczyźni mają jeden chromosom X i jeden Y (XY).

Ogólnie rzecz biorąc, mężczyźni są najbardziej dotknięci recesywnym zaburzeniem sprzężonym z chromosomem X, podczas gdy kobiety są na ogół nosicielkami mutacji. Dzieje się tak z kilku powodów:

• Jeśli para ma chłopca, matka dostarczy chromosom X z mutacją ABCD1, a ojciec - chromosom Y. Ponieważ większość matek ma jeden dotknięty chromosom X i jeden normalny chromosom X, chłopiec będzie miał 50/50 szans na odziedziczenie ALD.
• Jeśli para ma córkę, niezwykle rzadko zdarza się, że zarówno matka, jak i ojciec przyczynią się do mutacji ABCD1. W większości przypadków dziewczynka będzie miała jeden normalny chromosom X. W tym przypadku choroba może się rozwinąć, ale będzie znacznie łagodniejsza, ponieważ normalny chromosom X będzie dominował nad chromosomem X z recesywną mutacją ABCD1.

Przyczyny

Mutacja genu ABCD1 powoduje wyczerpanie białka, którego organizm potrzebuje do rozbicia cząsteczek tłuszczu, znanych jako bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe (VLCFA). Wydaje się, że wynikająca z tego akumulacja VLCFA ma działanie zapalne, stopniowo niszcząc osłonkę mielinową komórek, z których składa się istota biała mózgu. Bezpośrednio upośledza również funkcję nadnerczy i jąder, z których oba wytwarzają hormony.

Dlaczego dotyczy to tych komórek, a nie innych, nadal nie jest jasne, biorąc pod uwagę, że stężenie VLCFA będzie takie samo w całym organizmie. Co więcej, wysokie stężenia VLCFA we krwi niekoniecznie muszą odpowiadać objawom ALD. W rzeczywistości niektóre osoby z wysokim stężeniem będą miały łagodniejsze objawy, podczas gdy kobiety czasami mają całkowicie normalne wartości VLCFA we krwi.

Ogólnie rzecz biorąc, 99 procent mężczyzn z mutacją ABCD1 będzie miało nieprawidłowe stężenia VLCFA.

Objawy

Nawet jeśli dziecko odziedziczy mutację ABCD1, objawy, których może doświadczyć, mogą się znacznie różnić. Ostatecznie może istnieć wiele różnych odmian mutacji (genotypów), z których każda odpowiada innej ekspresji choroby (fenotypowi).

Chociaż naukowcy nie rozumieją jeszcze w pełni tych różnic, byli w stanie opisać fenotypy w oparciu o wspólne cechy mężczyzn i kobiet, w szczególności wiek zachorowania i typowy przebieg choroby.

Mężczyźni Fenotypy ALD

Około 35 procent przypadków ALD rozwija się przed 11 rokiem życia. Podczas gdy mężczyźni w wieku od 21 do 37 lat stanowią jeszcze większą grupę (46 procent), objawy choroby często są mniej poważne, aw niektórych przypadkach mogą nigdy nie przekroczyć pewien etap.

Cztery najczęściej występujące fenotypy męskie można ogólnie opisać w następujący sposób:

• Mózgowy ALD u dzieci występuje w wieku od 4 do 8 lat i jest związany z osłabieniem funkcji neurologicznych, w tym zaburzeniami koncentracji, niestabilnością emocjonalną, nadpobudliwością i zachowaniami destrukcyjnymi, prowadzącymi do napadów padaczkowych, spastyczności, nietrzymania moczu, utraty zdolności motorycznych, ślepoty i ostatecznie niereagująca demencja.
• Młodzieńcza ALD występuje między 11 a 21 rokiem życia z takimi samymi objawami jak dziecięca mózgowa ALD, chociaż rozwija się wolniej.
• Adrenomieloneuropatia (AMN) występuje między 21 a 37 rokiem życia i charakteryzuje się postępującym bólem nerwowym (neuropatią), upośledzeniem funkcji motorycznych i czuciowych oraz dysfunkcją seksualną. Około 40 procent przejdzie do mózgowego ALD.
• ALD dla dorosłych to typ, który ma wszystkie cechy mózgowego ALD, ale bez poprzedzających objawów AMN.

Wielu chłopców z ALD w wieku poniżej 8 lat nie doświadczy mózgowej postaci choroby, ale zamiast tego rozwinie się choroba Addisona, zaburzenie, w którym nadnercza nie wytwarzają wystarczającej ilości hormonów, aby organizm mógł normalnie funkcjonować. Znane również jako niewydolność nadnerczy, objawy są zwykle niespecyficzne i obejmują zmęczenie, nudności, ciemnienie skóry i zawroty głowy podczas wstawania.

Są osoby z mutacją ABCD1, u których nie występują żadne objawy ALD. Trudno powiedzieć, ile osób uważa, że ​​ALD jest zwykle diagnozowane tylko wtedy, gdy pojawiają się objawy. Dopiero po przeprowadzeniu badań przesiewowych noworodków można zidentyfikować i śledzić dziecko (więcej o testach poniżej).

Kobiece objawy ALD

Objawy ALD u kobiet zwykle pojawiają się dopiero w wieku dorosłym i będą znacznie łagodniejsze niż u mężczyzn. W rzeczywistości większość kobiet poniżej 30 roku życia będzie całkowicie bez objawów. Jedynym wyjątkiem jest choroba Addisona, która może wystąpić w każdym wieku, ale dotyka tylko około 1 procent kobiet z ALD.

Zwykle dopiero po 40 roku życia pojawiają się po raz pierwszy charakterystyczne objawy, które są ogólnie klasyfikowane według następujących fenotypów:

• Łagodna mielopatia dotknie 55 procent kobiet z ALD, powodując nieprawidłowe, a czasem nieprzyjemne odczucia w nogach, a także przesadne odruchy.
• Umiarkowana do ciężkiej mielopatia, dotykająca 15 procent kobiet, charakteryzuje się objawami męskiego AMN, choć łagodniejszymi.
• Mózgowy ALD dotyka tylko około 2 procent kobiet z ALD.

Diagnoza

ALD może być trudny do wykrycia, ponieważ choroba ma tak wiele odmian i często jest mylona z innymi, bardziej powszechnymi zaburzeniami, szczególnie we wczesnych stadiach. Obejmuje to zespół deficytu uwagi / nadpobudliwości (ADHD) i stwardnienie rozsiane (SM), inną chorobę wywoływaną przez demielinizację nerwów.

Jeśli podejrzewa się ALD, pierwszym krokiem byłoby zmierzenie stężenia VLCFA w próbce krwi. Odbywa się to za pomocą testu znanego jako chromatografia gazowa ze spektrometrią mas, który może wykryć i zmierzyć określone związki na podstawie ich właściwości pochłaniania światła. Jeśli wartości VLCFA są wysokie, testy genetyczne zostaną przeprowadzone w celu potwierdzenia obecności mutacji ABDC1.

W przypadku stwierdzenia objawów mózgowych można zlecić badanie obrazowe zwane obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI). MRI, który wykorzystuje pola magnetyczne i fale radiowe do wizualizacji narządów, jest w stanie zmierzyć drobne zmiany w istocie białej mózgu. Ewentualne zmiany można zmierzyć za pomocą systemu znanego jako punktacja Loes, która ocenia nasilenie nieprawidłowości w mózgu w skali od 0 do 34. Każdy wynik powyżej 14 jest uważany za poważny.

Badanie przesiewowe ALD

Testy genetyczne mogą być również wykorzystywane do badań przesiewowych kobiet w ciąży i noworodków pod kątem mutacji ABCD1. ALD została dodana do Recommended Uniform Screening Panel (RUSP), federalnej listy chorób genetycznych zalecanych do stanowych badań przesiewowych noworodków w 2016 r.

Wyzwanie związane z badaniami przesiewowymi polega oczywiście na tym, że obecność mutacji ABCD1 nie pozwala przewidzieć, jak poważne mogą być objawy. Z drugiej strony może pomóc zapewnić natychmiastowe rozpoczęcie leczenia, jeśli i kiedy pojawią się objawy.

Test genetyczny może być również wykorzystany do badań przesiewowych przed poczęciem. W takim przypadku, jeśli kobieta uzyska dodatni wynik na mutację ABCD1, co oznacza, że ​​jeden z jej chromosomów X jest nosicielem mutacji ABCD1, para będzie miała 50% szans na urodzenie dziecka z jakąś formą ALD. Jeśli wynik testu u matki jest pozytywny, ojciec również może zostać przebadany, ale jest bardzo mało prawdopodobne, aby on również był nosicielem mutacji ABCD1, chyba że ma ALD i nie został zdiagnozowany.

Leczenie

Wczesna identyfikacja mutacji ABCD1 ma kluczowe znaczenie dla skutecznego leczenia ALD. Spośród obecnie stosowanych terapii tylko przeszczep komórek macierzystych krwi (znany również jako przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych) jest w stanie zatrzymać utratę mieliny kluczową dla rozwoju mózgowego ALD.

Tymczasem w leczeniu choroby Addisona można zastosować hormonalną terapię zastępczą. Ze swojej strony olej Lorenzo, będący interwencją dietetyczną, pozostaje wysoce kontrowersyjnym leczeniem i ma niewiele dowodów klinicznych potwierdzających jego stosowanie.

Przeszczep komórek macierzystych

Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) to złożony proces, w którym dziecko z ALD jest najpierw narażone na wysokodawkową chemioterapię i być może naświetlanie w celu osłabienia układu odpornościowego, tak aby nie odrzucało ono dawców komórek macierzystych. Następnie komórki macierzyste od dopasowanego dawcy byłyby pobierane ze szpiku kostnego lub krwi krążącej i przetaczane biorcy.

Gdy szpik kostny zacznie „adoptować” te komórki, zacznie wytwarzać białka zdolne do rozbijania nagromadzonego VLCFA, zwykle w ciągu miesięcy lub nawet tygodni.

Chociaż wykazano, że HSCT przedłuża życie i zapobiega bardziej niszczycielskim aspektom ALD, skuteczność leczenia może być różna. Co więcej, sam proces jest tak wymagający, że niektóre dzieci, pozbawione mechanizmów odpornościowych, umrą z powodu infekcji, zanim będzie można osiągnąć korzyści z leczenia. Z tego powodu HSCT wykonuje się tylko wtedy, gdy wystąpią objawy mózgowego ALD, a mianowicie u chłopców lub mężczyzn.

Pierwszy udany przeszczep miał miejsce w 1990 roku i od tego czasu jest ich wiele. Chłopcy reagują lepiej niż dorośli i zwykle wykazują wyraźną poprawę wyników Loes (ocena nasilenia nieprawidłowości w mózgu stwierdzonych w MRI). Chociaż przeszczep niekoniecznie poprawia wszystkie objawy, wydaje się, że zapobiega dalszemu pogorszeniu funkcji neurologicznych lub psychiatrycznych, według badań przeprowadzonych na University of Minnesota.

Jedyną rzeczą, której HSCT nie przywraca, jest niewydolność nadnerczy.

Wykonywany u mężczyzn HSCT wydaje się raczej zatrzymywać, niż odwracać objawy ALD. Podczas gdy funkcja psychiczna jest zwykle ustabilizowana, funkcje motoryczne mają tendencję do pogarszania się pomimo leczenia. Ponadto, według badania przeprowadzonego przez Hospital Necker-Enfants Malades w Paryżu, ryzyko zgonu związanego z przeszczepem jest wysokie. Spośród 14 dorosłych mężczyzn objętych badaniem, sześciu zmarło w wyniku bezpośredniego zakażenia po przeszczepie.

Hormonalna terapia zastępcza

Ponieważ niewydolności nadnerczy, czyli choroby Addisona, nie można odwrócić przeszczepem komórek macierzystych, konieczna jest hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w celu zastąpienia hormonów niewyprodukowanych przez nadnercza.

W zależności od nasilenia objawów może to obejmować:

• Doustne leki kortykosteroidowe, takie jak prednizon lub Cortef (hydrokortyzon), przyjmowane od jednego do trzech razy dziennie
• Doustny Florinef (octan fludrokortyzonu) przyjmowany raz lub dwa razy dziennie

Jeśli pacjent nie toleruje wersji doustnej, można podać zastrzyki z kortykosteroidów. Skutki uboczne HTZ obejmują:

• Nudności
• Bóle głowy
• Bezsenność
• Zmiany nastroju
• Powolne gojenie się ran
• Łatwe siniaczenie
• Słabe mięśnie
• Zmiany menstruacyjne
• Skurcze
• Wysokie ciśnienie krwi
• Osteoporoza
• Jaskra

Olej Lorenza

Olejek Lorenzo był lekiem opracowanym przez Augusto i Michaela Odone w 1985 roku jako ostatnia próba wyleczenia ich syna, Lorenzo, który miał już ciężkie mózgowe objawy ALD. Początkowo sądzono, że leczenie, składające się z oleju rzepakowego i oliwy z oliwek, zatrzymuje, a nawet odwraca przebieg choroby.

Chociaż olej Lorenzo może w rzeczywistości normalizować stężenie VLCFA we krwi, nie wykazano, aby jego stosowanie ani spowalniało pogorszenie neurologiczne, ani poprawiało czynności nadnerczy. Sugeruje to, że VLCFA odgrywa mniejszą rolę w progresji choroby po jej ustaleniu.

Ponadto nie ma dowodów na to, że olej Lorenzo może zapobiegać lub opóźniać rozwój ALD u osób z mutacją ABCD1, które nie mają objawów, co dodatkowo podkreśla, jak wiele jeszcze musimy dowiedzieć się o tej chorobie.