dlerick / Getty Images
Kiedy po raz pierwszy zostały wprowadzone w 2015 roku, nowa klasa leków przeciwcholesterolowych - inhibitory PCSK9 - wywołała duży szum w prasie, a nawet w środowisku kardiologów. Pierwsze zatwierdzone przez FDA inhibitory PCSK9 - Repatha (ewolucumab) i Praluent (alirokumab) - okazały się niezwykle skuteczne w obniżaniu poziomu cholesterolu LDL („złego” cholesterolu), a wielu ekspertów było optymistycznych, że leki te okażą się doskonałą alternatywą dla osób, które miały trudności z przyjmowaniem lub wolałyby nie przyjmować statyn.
Od tego czasu (jak to często bywa w przypadku nowych, mocno reklamowanych leków), ten początkowy entuzjazm został stłumiony przez doświadczenie, a klinicyści rozwinęli bardziej realistyczne oczekiwania co do inhibitorów PCSK9.
Dwa główne badania kliniczne wykazały obecnie ostateczne korzyści zarówno dla preparatu Repatha (ewolokumab), jak i Praluent (alirokumab) w zmniejszaniu liczby poważnych incydentów sercowo-naczyniowych. W odpowiedzi na obawy dotyczące cen, producenci leków również obniżyli ceny tych leków i rozszerzyli programy rabatowe, czyniąc je bardziej przystępnymi.
Jak działają inhibitory PCSK9?
Inhibitory PCSK9 to przeciwciała monoklonalne, które wiążą się z enzymem regulującym poziom cholesterolu zwanym konwertazą proproteinową subtylizyną / keksyną 9 "(PCSK9) i hamują go. Poprzez zakłócanie działania enzymu PCSK9, ta klasa leków może znacznie obniżyć poziom cholesterolu LDL w krążeniu. Działa jak to:
Na powierzchni komórek wątroby znajdują się receptory LDL, które wiążą krążące cząsteczki LDL (zawierające cholesterol LDL) i usuwają je z krwi. Zarówno cząsteczki LDL, jak i receptory LDL są następnie przenoszone do komórek wątroby, gdzie cząsteczki LDL są rozbijane. Receptory LDL wracają następnie na powierzchnię komórek wątroby, gdzie mogą „uwięzić” więcej cząstek LDL.
PCSK9 jest białkiem regulatorowym, które wiąże się również z receptorami LDL w komórkach wątroby. Receptory LDL związane przez PCSK9 nie są zawracane z powrotem na powierzchnię komórki, ale zamiast tego są rozkładane wewnątrz komórki.
Dlatego PCSK9 ogranicza zdolność wątroby do usuwania cholesterolu LDL z krwiobiegu. Hamując PCSK9, te nowe leki skutecznie poprawiają zdolność wątroby do usuwania cholesterolu LDL z krwiobiegu i obniżania poziomu LDL we krwi.
Gdy do leczenia dużymi dawkami statyny dodawany jest inhibitor PCSK9, poziom cholesterolu LDL rutynowo spada poniżej 50 mg / dl, a często do 25 mg / dl lub mniej.
Inhibitory PCSK9
Kiedy białko regulatorowe PCSK9 zostało odkryte na początku XXI wieku, naukowcy natychmiast rozpoznali, że hamowanie tego białka powinno skutkować znacznym obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Firmy farmaceutyczne natychmiast rozpoczęły wyścig w celu opracowania inhibitorów PCSK9.
To imponujące, że te skoncentrowane wysiłki tak szybko doprowadziły do opracowania i zatwierdzenia skutecznych inhibitorów PCSK9. Oba dostępne leki - Repatha, opracowany przez firmę Amgen i Praluent, opracowany przez firmy Sanofi i Regeneron - są przeciwciałami monoklonalnymi. Zaletą przeciwciała monoklonalnego jest to, że zostało zaprojektowane tak, aby wywierało wpływ tylko na białko docelowe (w tym przypadku PCSK9) i teoretycznie przynajmniej nigdzie indziej.
Oba dostępne leki należy podawać we wstrzyknięciach podskórnych (jak terapia insulinowa) i podaje się je raz lub dwa razy w miesiącu.
Badania kliniczne z inhibitorami PCSK9
Wczesne badania kliniczne przeprowadzono z ewolucumabem (badania OSLER) i alirokumabem (badania ODYSSEY), mające na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji tych nowych leków.
W tych badaniach ponad 4500 pacjentów, których poziom cholesterolu okazał się trudny do leczenia, otrzymało jeden lub drugi z tych leków. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej inhibitor PCSK9 razem ze statyną lub samą statynę. Zwróć na to uwagężaden pacjent nie był leczony wyłącznie inhibitorem PCSK9. Wszyscy uczestnicy badania otrzymali statyny.
Wyniki we wszystkich tych badaniach były podobne - poziom cholesterolu LDL był obniżony u pacjentów otrzymujących inhibitor PCSK9 o około 60% w porównaniu z grupami kontrolnymi leczonymi samą statyną. Te wczesne badania nie były specjalnie zaprojektowane do pomiaru poprawy wyników sercowo-naczyniowych, ale obserwowane wyniki u osób losowo przydzielonych do grupy otrzymującej inhibitor PCSK9 wyglądały obiecująco.
Pod koniec 2016 r. Badanie GLAGOV wykazało, że u 968 osób z chorobą wieńcową (CAD), którzy zostali zrandomizowani do leczenia ewolokumabem i statyną lub samą statyną, osoby otrzymujące ewolokumab doświadczyły (średnio) zmniejszenia objętości blaszek miażdżycowych - całkiem korzystny wynik.
Pierwsze duże badanie mające na celu ocenę wyników klinicznych dotyczących inhibitora PCSK9, badanie FOURIER, zostało opublikowane na początku 2017 r. Do tego dużego badania włączono ponad 27 000 osób z CAD i ponownie przydzielono je losowo do grupy otrzymującej ewolokumab ze statyną w porównaniu ze statyną samą w sobie. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 22 miesiące, wyniki kliniczne w grupie ewolokumabu uległy znacznej poprawie ze statystycznego punktu widzenia, choć tylko w niewielkim stopniu. W szczególności ryzyko zawału serca zmniejszyło się o 1,5%, ryzyko konieczności leczenia inwazyjnego również o 1,5%, a ryzyko udaru o 0,4%. Częstość zgonów nie zmniejszyła się znacząco. Chociaż jest prawdopodobne, że wielkość korzyści klinicznych poprawi się wraz z dłuższymi okresami obserwacji, udokumentowanie tego zajmie jeszcze kilka lat.
W listopadzie 2018 r. Opublikowano wyniki badań ODYSSEY-OUTCOMES dotyczących alirokumabu: naukowcy ostatecznie stwierdzili, że ryzyko nawrotów zdarzeń sercowo-naczyniowych było niższe wśród osób, które otrzymywały alirokumab, niż wśród osób, które otrzymywały placebo.
Skutki uboczne z inhibitorami PCSK9
W badaniach klinicznych z inhibitorami PCSK9 większość pacjentów miała przynajmniej niektóre działania niepożądane - głównie reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia, ale działania niepożądane obejmowały również ból mięśni (podobny do mięśniowych skutków ubocznych statyn) i problemy neurokognitywne (w szczególności amnezja) i upośledzenie pamięci). We wstępnych badaniach ten ostatni efekt uboczny obserwowano u około 1 procent pacjentów przydzielonych losowo do inhibitora PCSK9.
Częstość występowania problemów poznawczych, choć niska, wzbudziła pewne ostrzeżenia. W badaniu cząstkowym w badaniu FOURIER nie stwierdzono istotnych różnic w funkcjach poznawczych między osobami otrzymującymi ewolokumab w skojarzeniu ze statyną w porównaniu z osobami otrzymującymi samą statynę. Pozostaje jednak pytanie, czy obniżanie poziomu cholesterolu do bardzo niskiego poziomu przez długi czas może zwiększać ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych, niezależnie od stosowanych w tym celu leków. Ponownie, potrzebne są długoterminowe działania następcze, aby lepiej odpowiedzieć na to ważne pytanie.
Inhibitory PCSK9 w perspektywie
Inhibitory PCSK9 mogą rzeczywiście okazać się głównym przełomem w leczeniu cholesterolu i zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego. Jednak pomimo całego entuzjazmu wyrażanego przez wielu kardiologów, na razie powinniśmy patrzeć z właściwej perspektywy.
Po pierwsze, chociaż wydaje się, że wyniki sercowo-naczyniowe w przypadku tych nowych leków uległy znacznej poprawie (w badaniach stosunkowo krótkoterminowych), skala poprawy dotychczas nie jest zbyt duża. Konieczna będzie obserwacja długoterminowa, aby naprawdę zobaczyć, jakie korzyści przynoszą te leki - aw szczególności, czy ostatecznie przyniosą one korzyści z długoterminowej śmiertelności.
Po drugie, podobnie jak wszystkie nowoczesne „dopracowane leki” (leki dostosowane do konkretnego celu molekularnego), inhibitory PCSK9 są nadal drogie. Ich stosowanie, przynajmniej w początkowych latach, prawie na pewno będzie ograniczone do osób z bardzo wysokim ryzykiem, których ryzyka nie można znacznie zmniejszyć za pomocą statyn - takich jak osoby z rodzinną hipercholesterolemią.
Po trzecie, chociaż mówi się o tych lekach jako substytutach terapii statynami, powinniśmy uważnie zauważyć, że w dotychczasowych badaniach klinicznych je stosowano.opróczstatyny, a nie zamiast statyn. Tak więc w rzeczywistości nie mamy danych klinicznych, które powiedziałyby nam, czy mogą się one okazać skutecznymi substytutami statyn.
Po czwarte, chociaż profil bezpieczeństwa leków PCSK9 wygląda jak dotąd obiecująco, pozostają pytania otwarte; w szczególności, czy doprowadzenie cholesterolu do bardzo niskiego poziomu przez długi okres może przynajmniej częściowo przynieść efekt przeciwny do zamierzonego, zwłaszcza w odniesieniu do funkcji poznawczych.
Słowo od Verywell
Inhibitory PCSK9 to nowa klasa leków obniżających poziom cholesterolu, które są bardzo skuteczne w obniżaniu poziomu cholesterolu, przynajmniej w połączeniu ze statynami. Okazały się bardzo pomocne u osób z trudnym do leczenia cholesterolem, a dzięki najnowszym badaniom klinicznym nie ma już pewności co do tego, jak dobrze i jak bardzo poprawiają wyniki kliniczne.
