Mutacje PIK3CA w przerzutowym raku piersi

Mutacje genu PIK3CA to zmiany genetyczne występujące w niektórych rakach piersi (a także w innych nowotworach), które wydają się sprzyjać wzrostowi guzów. PIK3 (kinaza fosfoinozytydu 3), białko wytwarzane przez ten gen, jest częścią szlaku sygnałowego, który był szeroko badany w nadziei na zatrzymanie wzrostu przerzutowego raka piersi. Mutacje genu PIK3CA są powszechne w raku piersi, występują w około 30% do 40% guzów i najczęściej występują w raku piersi z dodatnim receptorem estrogenowym.

Wydaje się, że mutacja jest ważna w rozwoju raka, progresji i oporności na niektóre terapie, w tym terapie celowane w HER2 i chemioterapię u osób z HER2 dodatnim rakiem piersi. Chociaż w przeszłości uważano, że mutacja była związana z gorszymi rokowaniami, może to wskazywać na lepsze rokowanie w przypadku raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym, przynajmniej w ciągu pierwszych dziesięciu lat po rozpoznaniu.

W 2019 roku lek Piqray (alpelisib) został zatwierdzony dla kobiet po menopauzie i mężczyzn z przerzutowym rakiem piersi z dodatnim wynikiem badania receptorów hormonalnych na mutację PIK3CA. W takim przypadku połączenie Piqray i Faslodex (fulwestrant) prawie podwoiło czas przeżycia bez progresji u osób, u których nastąpiła progresja podczas terapii hormonalnej.

Mutacje PIK3

Zrozumienie zmian genetycznych (zmian genomowych) w komórkach nowotworowych nie tylko pomaga naukowcom lepiej zrozumieć, w jaki sposób nowotwory mogą rosnąć i rozprzestrzeniać się, ale może stanowić cele dla leków, które mogą kontrolować wzrost guzów.

Komórki rakowe powstają, gdy seria mutacji lub innych zmian genetycznych w normalnej komórce prowadzi do komórki, która rośnie bez kontroli. Nie wszystkie mutacje są ważne w przypadku raka.

Mutacje PIK3 są uważane za „mutacje kierujące”, ponieważ białka wytwarzane w wyniku zmiany genetycznejnapędwzrost komórki.

Zmiany genetyczne w komórkach rakowych mogą również pomóc komórce uniknąć śmierci (apoptozy), zmienić jej metabolizm i zwiększyć jej zdolność do uwalniania się i przemieszczania do innych części ciała (tworzenie przerzutów).

Dla tych, którzy są zaznajomieni z niektórymi szlakami sygnałowymi związanymi ze wzrostem raka, PIK3CA znajduje się na szlaku P13K / AKT / mTOR, szlaku, który bierze udział w wielu różnych procesach wzrostu komórek.

Stany i nowotwory związane z mutacjami PIK3CA

Dzięki testom genetycznym, które są teraz dostępne, aby szukaćpredyspozycjana raka, mówiąc o mutacjach genów, które napędzająwzrostraka może być bardzo mylące. Łatwiej to zrozumieć, dzieląc te mutacje na dwie kategorie:

• Mutacje zarodkowe (dziedziczne): Mutacje zarodkowe to zmiany genetyczne obecne od momentu poczęcia (dziedziczne), które można znaleźć w każdej komórce ciała. Mutacje te mogą zwiększać ryzyko raka, ale zwykle nie są celem leczenia raka. Przykładem mutacji linii zarodkowej są mutacje BRCA. Większość mutacji linii zarodkowych (takich jak te w genach BRCA) występuje w genach supresorowych nowotworów, genach kodujących białka, które działają w celu naprawy uszkodzonego DNA (na przykład z toksyn środowiskowych) lub eliminacji komórek, których nie można naprawić, aby mogły '' rozwinąć się w komórki rakowe.
• Mutacje somatyczne (nabyte): Mutacje, takie jak mutacje PIK3CA, są uważane za mutacje somatyczne i są nabywane w procesie przekształcania się komórki w komórkę rakową. Występują tylko w tkance lub narządzie dotkniętym rakiem, a nie w innych komórkach ciała. Nie są uważane za dziedziczne i nie mogą być przekazywane z matki lub ojca na dziecko. Gdy dostępne są leki (terapie celowane), które są ukierunkowane na te mutacje, mutacje określa się jako mutacje „możliwe do wyleczenia” (dające się leczyć) lub zmiany genetyczne.

Oprócz odgrywania roli w wielu rakach piersi, mutacje PIK3CA odnotowano w kilkunastu innych rodzajach raka, szczególnie w raku macicy, raku pęcherza, raku okrężnicy oraz raku głowy i szyi.

Występowanie mutacji somatycznych PIK3CA we wczesnym okresie rozwoju (rozwój zarodkowy) może prowadzić do szeregu rzadkich zaburzeń charakteryzujących się przerostem tkanek. Moment wystąpienia mutacji wpływa na rodzaj zaburzenia przerostu; schorzenia, które mogą być łagodne lub ciężkie i mogą obejmować powiększenie palca, powiększenie nogi i masywne powiększenie dużych naczyń krwionośnych.

Co zaskakujące, częstość występowania raka u osób z tymi zaburzeniami przerostu nie jest zwiększona. Mutacje PIK3CA odnotowano również w niektórych łagodnych stanach skóry, takich jak rogowacenie łojotokowe.

Historia

Enzym kodowany przez gen PIK3CA, kinaza fosfoinozytydu 3 (P13K), został po raz pierwszy odkryty jako przetwornik sygnału we wzroście komórek w 1988 r. I po raz pierwszy znaleziony w raku litym w 2004 r. Od tego czasu hiperaktywacja sygnalizacji P13K / AKT jest odnotowano, że jest częstym „czynnikiem powodującym” zmianę genetyczną w wielu nowotworach.

Chociaż zbadano wiele różnych leków, które są ukierunkowane na P13K w leczeniu przerzutowego raka piersi, dopiero niedawno stwierdzono, że lek skierowany na określoną podjednostkę tego enzymu (podjednostkę alfa) okazał się skuteczny u niektórych osób z przerzutami. raka piersi, ale z rozsądną toksycznością.

Lek Piqray (alpelisib) został zatwierdzony w maju 2019 r. Dla kobiet i mężczyzn po menopauzie z przerzutowym rakiem piersi, który postępuje podczas leczenia hormonalnego.

Rola mutacji PIK3CA w raku piersi

Omawiając mutacje PIK3CA w raku piersi, należy zauważyć, że mutacja ta może współistnieć z innymi zmianami genetycznymi (takimi jak HER2).

Kilka sposobów, w jakie uważa się, że mutacje PIK3CA odgrywają rolę w raku piersi, obejmują:

• Rozwój raka piersi: mutacje PIK3CA wydają się odgrywać ważną rolę w onkogenezie, czyli przede wszystkim w procesie rozwoju raka. Potwierdza to fakt, że wydaje się, że występuje wysoka częstotliwość mutacji PIK3CA w raku piersi w stadium 0 lub DCIS (rak przewodowy in situ).
• Unikanie śmierci komórki: Uważa się, że mutacje PIK3CA są związane ze zdolnością komórek raka piersi do uniknięcia programowanej śmierci komórki (apoptoza).
• Zdolność do rozprzestrzeniania się: mutacje PIK3CA (wytwarzane białka) mogą zwiększać zdolność komórek rakowych do uwalniania się i migracji do innych regionów (przerzuty).
• Oporność na leczenie: mutacje PIK3CA mogą być związane z opornością na leczenie hormonalne raka piersi (oporność na układ hormonalny), opornością na terapie celowane (szczególnie terapie celowane w HER2) i opornością na niektóre leki stosowane w chemioterapii.

Rozpowszechnienie i punkty aktywne

Ogólną częstość występowania mutacji PIK3CA w raku piersi oszacowano w kilku badaniach. W badaniu z 2018 r. Mutację wykryto w 34,1% do 41,1% biopsji tkanek i 27,5 do 43,3% biopsji płynnych. Szansa, że ​​pojedynczy guz piersi będzie nosił mutację PIK3CA różni się jednak w zależności od statusu receptora rak.

Około 80% mutacji występuje w trzech „gorących punktach” genu: H1047R, E545K i E542K.

Charakterystyka raka piersi we wczesnym stadium

Istnieją pewne cechy związane z mutacjami PIK3CA we wczesnym stadium raka piersi, zgodnie z przeglądem z 2018 roku opublikowanym wJournal of Clinical Oncology.

• Status receptorów: mutacje PIK3CA są częściej obserwowane w guzach z dodatnim receptorem estrogenowym (ER +), a rzadziej w guzach z dodatnim statusem HER2 (HER +). W tym badaniu mutacje PIK3CA stwierdzono w 37% guzów ER + / HER2-, 22% guzów HER2 + i 18% guzów ER- / HER2-.
• Wiek w momencie rozpoznania: wiek osób z guzami z mutacją PIK3CA jest nieco starszy (61 lat w porównaniu do 58,4 lat).
• Stopień guza: Guzy piersi z mutacją PIK3CA są zwykle mniej agresywne (mają niższy stopień guza) niż te bez mutacji.
• Rozmiar guza: Guzy z mutacjami PIK3CA są zwykle diagnozowane w mniejszym rozmiarze niż te bez mutacji.
• Rokowanie: chociaż stwierdzono, że osoby z rakiem piersi z mutacjami PIK3CA mają lepsze wskaźniki przeżycia wolnego od choroby we wczesnych latach obserwacji, zwłaszcza w ciągu pierwszych pięciu lat po rozpoznaniu, nie dotyczyło to ogólnego wskaźnika przeżycia. Innymi słowy, wydaje się, że mutacje PIK3CA są związane z lepszym rokowaniem wcześnie po rozpoznaniu (szczególnie w domenie kinazy H1047R), ale nie wydaje się, przynajmniej przy obecnych dostępnych danych, mieć znaczący wpływ na rokowanie długoterminowe z rakiem piersi. Może to być związane z czasem nawrotu choroby i może ulec zmianie teraz, gdy dostępne są leki do leczenia osób z przerzutowym rakiem piersi z dodatnim wynikiem mutacji PIK3CA.
• Czas nawrotu (wczesny versus późny): mutacje PIK3CA są częstsze u osób z rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych, a teraz wiadomo, że późny nawrót raka piersi (czasami nawet kilkadziesiąt lat później) jest częstszy w tej sytuacji. Niedawne dowody sugerują, że nowotwory piersi z dodatnim hormonem faktycznie częściej nawracają (nawracają) po pięciu do dziesięciu latach od diagnozy niż w ciągu pierwszych pięciu lat. U osób z guzami piersi z mutacjami PIK3CA przeżycie bez nawrotu jest lepsze niż u osób bez mutacji w okresie od diagnozy do pięciu lat po rozpoznaniu i nieco lepsze w okresie od pięciu do dziesięciu lat po rozpoznaniu, ale rokowanie po dziesięciu latach pozostaje niezmienione.

Wpływ mutacji PIK3CA na leczenie raka piersi

Mutacje PIK3CA powiązano zarówno z lepszą, jak i słabszą odpowiedzią na leczenie raka piersi, w zależności od statusu receptora i rodzaju zastosowanego leczenia.

Raki piersi z dodatnim wynikiem HER2

Badanie z 2014 roku wykazało, że w przypadku raka piersi HER2-dodatniego z mutacją PIK3CA (21,4% przypadków raka w badaniu) prawdopodobieństwo uzyskania pełnej odpowiedzi patologicznej było mniejsze, gdy leczono je skojarzeniem chemioterapii neoadiuwantowej (chemioterapia podawana przed operacją) oraz terapii celowanej HER2. Chemioterapia była połączeniem taksanu, takiego jak taksol (paklitaksel) i antracykliny, takiej jak adriamycyna (doksorubicyna).

Było to prawdą nawet u osób, które były leczone dwoma lekami terapii celowanej HER2, zarówno Herceptin (trastuzumab), jak i Tykerb (lapatynib). To powiedziawszy, przeżycie wolne od choroby i całkowite przeżycie były podobne zarówno u osób z mutacją, jak i bez.

Kilka kolejnych badań przyniosło podobne wyniki, zwłaszcza u osób, które miały guzy zarówno HER2 dodatnie, jak i receptory estrogenowe.

Rak piersi z dodatnim receptorem estrogenowym z przerzutami

Badanie z 2019 roku wykazało, że osoby z przerzutowym rakiem piersi ER +, które miały guzy z mutacją PIK3CA w domenie H1047R, były bardziej wrażliwe (lepiej reagowały) na lek Afinitor (ewerolimus). Afinitor jest lekiem klasyfikowanym jako inhibitor mTOR .

Obecnie dostępne jest leczenie ukierunkowane specjalnie na mutację.

Testowanie

Badanie pod kątem mutacji PIK3CA można przeprowadzić na próbce tkanki (z biopsji) lub na próbce krwi (biopsja płynna). Płynna biopsja jest mniej inwazyjna, ale jeśli wynik testu jest ujemny, zaleca się wykonanie biopsji tkanki w celu wyszukania mutacji.

Wraz z zatwierdzeniem preparatu Piqray dla osób z przerzutowym rakiem piersi (MBC) z mutacjami PIK3CA, zatwierdzono towarzyszący test diagnostyczny Therascreen. Oprócz określenia, kto może zareagować na Piqray, testy mogą pomóc przewidzieć rokowanie we wczesnym stadium raka piersi i przewidzieć odpowiedź na inne terapie.

Piqray (Alpelisib) dla MBC z mutacjami PIK3CA

Do niedawna oceniano leki do leczenia przerzutowego raka piersi, który był ukierunkowany na P13K. Niestety, toksyczność tych terapii (ukierunkowanych na wszystkie podjednostki enzymu) ograniczyła korzyści.

Lek Piqray (alpelisib) był pierwszym inhibitorem P13K zatwierdzonym do leczenia raka piersi w 2019 r. W przeciwieństwie do poprzednich leków, Piqray działa tylko na podjednostkę α (inhibitor specyficzny dla podjednostki P13Kα), jedyną zwykle aktywowaną podjednostką.

W badaniu klinicznym III fazy 2019 (SOLAR-1) opublikowanym w New England Journal of Medicine, połączenie Piqray i Faslodex (fulwestrant) prawie podwoiło wskaźnik przeżycia wolnego od progresji u osób z przerzutowym rakiem piersi z mutacją PIK3CA z 5,7 miesięcy do 11,0 miesięcy.

Piqray jest obecnie zatwierdzony dla kobiet po menopauzie i mężczyzn z przerzutowym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych, u których doszło do progresji podczas terapii hormonalnej, takiej jak tamoksyfen lub inhibitor aromatazy. Najczęstsze działania niepożądane to wysoki poziom cukru we krwi (hiperglikemia), wysypka i biegunka.

Słowo od Verywell

Określenie mutacji obecnych w guzie piersi, które napędzają wzrost, może pomóc w przewidywaniu zachowania tych nowotworów, potencjalnej odpowiedzi na leczenie i czy ludzie kwalifikują się do leku, który, jak stwierdzono, poprawia przeżycie wolne od progresji raka piersi z przerzutami. Chociaż poczyniono wiele postępów w leczeniu raka piersi we wczesnym stadium, leczenie raka piersi z przerzutami jest nadal trudne, a mediana przeżycia wynosi zaledwie trzy lata. Obserwowanie postępów w leczeniu nowotworów w zaawansowanym stadium, takich jak ta, jest zachęcające i potrzebne, jeśli wskaźniki przeżywalności mają ulec poprawie.