Nasze układy odpornościowe to prawdziwe cuda - utrzymują pod kontrolą bakterie jelitowe; zwalczają ataki wirusów i skutecznie eliminują większość nowotworów na początku na długo przed tym, zanim staną się problemem. Ważne odkrycia w dziedzinie immunoterapii w ciągu ostatnich 20 lat doprowadziły do znaczących nowych osiągnięć w terapiach, które dodatkowo wzmacniają działanie układu odpornościowego.
Hero Images / Getty ImagesEwolucja immunoterapii
Przed przeglądem opcji immunoterapii raka prostaty należy zwrócić uwagę, że na drodze do skutecznej immunoterapii było wiele fałszywych startów i przedwczesnych deklaracji zwycięstwa. Na przykład 20 lat temu zatwierdzona przez FDA interleukina 2 stosowana w leczeniu czerniaka. Pomimo zaledwie 10% wskaźnika odpowiedzi i silnie toksycznych efektów, interleukina 2 dała iskierkę nadziei w czasie, gdy przerzutowy czerniak był całkowicie beznadziejny i nieuleczalny. Lek był małą, ale pełną nadziei zachętą do przyszłej, skuteczniejszej terapii.
Teraz słyszymy o dramatycznych zmianach w leczeniu czerniaka. Na przykład ostatnio media powiedziały nam, abyśmy przygotowali się na koniec prezydenta Jimmy'ego Cartera - jego czerniak rozprzestrzenił się do mózgu. Potem pozorny cud - nowy lek immunoterapeutyczny - uwolnił go od raka. Nowoczesna immunoterapia może zmienić beznadziejne przypadki w remisje.
Jak doszło do radykalnego postępu? Nastąpiło ogromne pogłębienie naszego zrozumienia wewnętrznego działania układu odpornościowego. Mówiąc prościej, wiemy teraz, że układ odpornościowy składa się z trzech głównych elementów:
- Komórki regulacyjne, zwane TRegs, zapobiegają wymknięciu się nadmiernej aktywności układu odpornościowego spod kontroli.
- Limfocyty T zabójców atakują komórki rakowe i zabijają je.
- Komórki dendrytyczne działają jako komórki detektorowe, wyszukując i lokalizując raka, a następnie kierując układem odpornościowym, tak aby wiedział, które komórki zniszczyć. Komórki dendrytyczne, po wykryciu raka, kierują komórki zabójcze do „zasiedlenia” i zaatakowania raka.
Prowokacja na raka prostaty
Rak prostaty był stosunkowo wczesnym uczestnikiem partii immunologicznej, kiedy Provenge został zatwierdzony przez FDA w 2010 roku. Zatwierdzenie FDA było oparte na wynikach randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania klinicznego, które wskazało, że istnieje względne ryzyko zmniejszenie ryzyka zgonu o 22% u pacjentów otrzymujących Provenge związane z 4-miesięczną poprawą mediany przeżycia w porównaniu z grupą placebo.
Provenge działa innowacyjną metodą, która wzmacnia aktywność komórek dendrytycznych. Jak wspomniano wcześniej, komórki dendrytyczne są „ogarami krwi” układu odpornościowego, zdolnymi do wąchania i lokalizowania komórek rakowych. Proces Provenge polega na pobieraniu krwi z leukaferezą w celu usunięcia komórek dendrytycznych. Komórki te są następnie przetwarzane w laboratorium, umożliwiając im rozpoznanie fosfatazy kwasu prostaty (PAP) - powszechnej cechy molekularnej znajdującej się na powierzchni komórek raka prostaty. Po aktywacji komórki dendrytyczne są wprowadzane z powrotem do krwi pacjenta, gdzie stymulują limfocyty T zabójców, aby lepiej identyfikować i atakować komórki rakowe, ponieważ umożliwiono im identyfikację powierzchni PAP i wykorzystanie jej jako celu.
Provenge można uznać za ostateczne rozwiązanie w spersonalizowanej terapii przeciwnowotworowej, ponieważ komórki dendrytyczne są filtrowane z krwi każdego pacjenta, wzmacniane w laboratorium w celu zaatakowania komórek raka prostaty, a następnie ponownie wprowadzane do tego samego pacjenta. Choć brzmi to ekscytująco, może wydawać się zaskakujące, że lekarze i pacjenci powoli przychylili się do idei stosowania Provenge. To letargiczne podejście do przyjęcia Provenge było nieoczekiwane, gdy Provenge po raz pierwszy pojawiło się na rynku, biorąc pod uwagę popularność wielu alternatywnych terapii wzmacniających odporność, takich jak graviola, grzyby shiitake, pau de arco i herbata Essiac. Dlaczego miałoby się wahać przed użyciem typu terapii immunologicznej zatwierdzonej przez FDA?
Krytyka
Krytycy zwracali uwagę, że Provenge jest drogie i że przeciętny odbiorca żyje tylko dodatkowe trzy lub cztery miesiące. Jednak w prawdziwym świecie terapii onkologicznej (a nie w świecie badań klinicznych) jest to błędne założenie. Mężczyźni uczestniczący w badaniach klinicznych nie są reprezentatywni dla typowych pacjentów z rakiem prostaty otrzymujących terapie zatwierdzone przez FDA. Ogólnie rzecz biorąc, mężczyźni poddawani badaniom klinicznym mają znacznie bardziej zaawansowaną chorobę. Dzieje się tak, ponieważ pacjenci opóźniają przystąpienie do badania klinicznego do czasu, gdy standardowe leczenie zawodzi.
Dlatego przeżycie mężczyzn w badaniu klinicznym jest zwykle stosunkowo krótkie, niezależnie od rodzaju stosowanego leczenia. Niemniej jednak wszelkie leki, które okazały się przedłużać przeżycie w tych niesprzyjających okolicznościach, muszą być konsekwencją. Dlatego leki wykazujące przedłużenie przeżycia są zatwierdzone przez FDA. Chodzi o to, że lek będzie działał lepiej, gdy będzie stosowany w leczeniu mężczyzn na wcześniejszym etapie.
Leczenie na różnych etapach
Założenie, że Provenge ma większy wpływ, gdy jest stosowane w leczeniu raka prostaty na wcześniejszym etapie, zostało zbadane poprzez ponowną analizę oryginalnych danych, które doprowadziły do wstępnego zatwierdzenia Provenge przez FDA. Ponowna analiza wykazała, że mężczyźni we wczesnym stadium choroby rzeczywiście mieli znacznie większy stopień przedłużenia przeżycia. W rzeczywistości ilość przedłużenia czasu przeżycia stawała się stopniowo większa, gdy Provenge zaczęto wcześniej.
W tej ponownej analizie oceniono cztery grupy mężczyzn, sklasyfikowanych według różnych poziomów PSA na początku leczenia produktem Provenge: mężczyźni z poziomem PSA poniżej 22, mężczyźni z PSA między 22 a 50, mężczyźni z PSA między 50 a 134 i mężczyźni z PSA większym niż 134.
Poniższa tabela podsumowuje przeżycie mężczyzn leczonych Provenge w porównaniu z mężczyznami leczonymi placebo, podzielone według poziomu PSA na początku stosowania Provenge. Różnica przeżycia netto (w miesiącach) między preparatem Provenge a placebo jest podana jako ostatnia.
Poziom PSA
≤22
22–50
50–134
>134
Liczba pacjentów
128
128
128
128
Provenge
41.3
27.1
20.4
18.4
Placebo
28.3
20.1
15.0
15.6
Różnica w przeżywalności
13.0
7.1
5.4
2.8
Jak pokazuje tabela, przewaga przeżycia istniała dla wszystkich grup leczonych Provenge w porównaniu z mężczyznami otrzymującymi placebo. Jednak stopień poprawy przeżycia był największy u mężczyzn, którzy rozpoczęli stosowanie preparatu Provenge, gdy PSA było najniższe. Mężczyźni, którzy rozpoczęli Provenge, gdy ich poziom PSA był poniżej 22 lat, żyli 13 miesięcy dłużej niż mężczyźni na podobnym etapie, którym podawano placebo. Mężczyźni w bardzo zaawansowanych stadiach, z poziomem PSA powyżej 134, żyli tylko kilka miesięcy dłużej niż mężczyźni, którzy otrzymali placebo.
Podanie
Naysayers kwestionują skuteczność Provenge z innego powodu. Większość skutecznych metod leczenia prostaty, takich jak terapia hormonalna i chemioterapia, powoduje spadek poziomu PSA. Ale w przypadku Provenge zwykle tak nie jest. Dlatego ludzie zastanawiają się, w jaki sposób Provenge może przedłużyć przetrwanie?
Zapominają, że skuteczność standardowych terapii raka prostaty, takich jak chemioterapia i blokada hormonalna, jest utrzymywana tylko przy ciągłym stosowaniu. Po zaprzestaniu leczenia działanie przeciwnowotworowe ustaje, a rak ponownie rośnie.
Z drugiej strony, system odpornościowy, raz aktywowany, ma trwały, ciągły efekt. Dlatego nawet jeśli Provenge powoduje jedynie minimalne opóźnienie postępu choroby, ponieważ efekt jest ciągły, efekt kumuluje się przez pozostałą część życia pacjenta. Im dłużej żyje człowiek, tym większa jest korzyść.
Śledzenie przerzutów raka
Na podstawie danych przedstawionych w powyższej tabeli można logicznie stwierdzić, że stosowanie preparatu Provenge u każdego mężczyzny, u którego zdiagnozowano klinicznie istotnego raka prostaty, należy rozpocząć natychmiast. Niestety firmy ubezpieczeniowe pokrywają leczenie Provenge tylko wtedy, gdy u mężczyzn rozwinie się oporność na hormony (Lupron) i przerzuty raka. Ponieważ w większości przypadków oporność na hormony pojawia się przed przerzutami, mężczyźni z nawrotowym rakiem prostaty, którzy kontrolują poziom PSA za pomocą leku Lupron, powinni zwracać uwagę na jakikolwiek wzrost PSA. Oporność na hormony definiuje się jako wzrost PSA podczas stosowania Lupronu lub innego leku podobnego do Lupronu.
Przy pierwszym wskazaniu, że PSA zaczyna wzrastać, mężczyźni powinni rozpocząć energiczne poszukiwania przerzutów. Obecnie skany PET są najlepszym sposobem na znalezienie przerzutów, podczas gdy PSA jest nadal w stosunkowo niskim zakresie, powiedzmy poniżej dwóch. Istnieje wiele różnych rodzajów skanów PET, które należy rozważyć przy użyciu: skany kości F18, aksumina, octan C11, cholina C11 lub gal68 PSMA. Jeśli te skany nie wykryją początkowo choroby przerzutowej, należy je powtarzać co najmniej co sześć miesięcy, aż do zlokalizowania choroby przerzutowej, po czym należy niezwłocznie rozpocząć stosowanie preparatu Provenge.
Inny rodzaj immunoterapii
W ciągu ostatnich 30 lat wiele prób okiełznania układu odpornościowego zakończyło się niepowodzeniem. Zaczynamy się uczyć, że te niepowodzenia wynikają z nadmiernej aktywności regulacyjnego składnika układu odpornościowego. Ilekroć organizm wytwarza jakąkolwiek nową aktywność immunologiczną, sama aktywność stymuluje samoregulację, aby stłumić narastającą odpowiedź immunologiczną. Ma to na celu zapobieganie rozwojowi destrukcyjnych chorób immunologicznych, takich jak toczeń, reumatoidalne zapalenie stawów lub stwardnienie rozsiane.
Teraz naukowcy dowiedzieli się, że komórki rakowe wykorzystują ten regulatorowy składnik układu odpornościowego do produkcji hormonów immunosupresyjnych. Hormony te usypiają układ odpornościowy, umożliwiając w ten sposób proliferację komórek rakowych, powstrzymując zabójcze limfocyty T. Komórki regulatorowe, komórki Treg, są w pewnym sensie „porywane” i wykorzystywane jako tarcza do osłabiania przeciwnowotworowej aktywności naszego układu odpornościowego. Ta niezdolność układu odpornościowego do ataku na raka nie wynika z osłabienia odporności; jest to raczej supresja immunologiczna spowodowana zwiększoną aktywnością regulacyjną wywołaną przez komórki rakowe. Dzięki temu nowemu zrozumieniu opracowano określone środki farmaceutyczne, aby zrekompensować ten problem.
Takim lekiem jest Yervoy, zatwierdzony przez FDA do leczenia czerniaka. Yervoy działa poprzez blokowanie CTLA-4, regulacyjnego „przełącznika” na powierzchni komórek T-efektorowych i Treg. Kiedy ten przełącznik jest „włączony”, aktywność regulacyjna jest zwiększona, a układ odpornościowy jest stłumiony. Kiedy Yervoy wyłącza CTLA-4, komórki efektorowe T stają się aktywne, hamujące działanie komórek Treg jest tłumione, a efektem netto jest zwiększona aktywność układu odpornościowego.
Wstępne badania oceniające preparat Yervoy u mężczyzn z rakiem prostaty są obiecujące, szczególnie w połączeniu z radioterapią (patrz poniżej). Jednak nowsze badania sugerują, że inny lek blokujący regulacje o nazwie Keytruda może działać lepiej.
Keytruda blokuje inny przełącznik regulacyjny o nazwie PD-1. Wstępne badania przeprowadzone na pacjentach chorych na raka prostaty sugerują, że Keytruda może wywoływać silniejsze działanie przeciwnowotworowe niż Yervoy i powodować mniej skutków ubocznych. Jeśli te wstępne ustalenia dotyczące preparatu Keytruda zostaną potwierdzone, terapia skojarzona z zastosowaniem preparatu Keytruda plus Provenge może być dobrym sposobem na dalsze wzmocnienie przeciwnowotworowej aktywności układu odpornościowego.
Efekt abscopalny
Promieniowanie, skierowane na guz z przerzutami wykrytym przez skan, jest kolejnym potencjalnym sposobem stymulacji układu odpornościowego poprzez proces zwany efektem Abscopal. Kiedy wiązka promieniowania uszkadza komórki nowotworowe, komórki naszego układu odpornościowego zbliżają się do umierającego guza i usuwają resztki komórkowe. Efekt Abscopal polega zatem na tym, że komórki odpornościowe najpierw identyfikują cząsteczki specyficzne dla guza na umierających komórkach nowotworowych, a następnie polują na komórki rakowe w innych częściach ciała przy użyciu tych samych cząsteczek specyficznych dla guza jako celów.
Istnieje kilka atrakcyjnych aspektów terapii immunologicznej wywołanej promieniowaniem:
- Przy podawaniu selektywnym i umiejętnym zasadniczo nie ma skutków ubocznych.
- Leczenie objęte jest wszystkimi formami ubezpieczenia.
- Promieniowanie jest zwykle wystarczająco silne, aby wyeliminować docelowy guz.
- Łatwo jest połączyć promieniowanie punktowe z Provenge, Keytruda lub obydwoma.
Słowo od Verywell
Nasza wiedza na temat terapii immunologicznej raka prostaty rozwija się szybko, ale wciąż jest w powijakach. Mimo to ekscytujące jest uświadomienie sobie, że mamy już do dyspozycji kilka skutecznych narzędzi. Wyzwaniem na przyszłość jest nauczenie się, jak te nowe narzędzia mogą być optymalnie wykorzystywane, samodzielnie lub w połączeniu ze sobą. Zachowaj otwartą rozmowę z lekarzem na temat opcji immunoterapii, aby ustalić, czy są one odpowiednie dla Ciebie.
-is-used.jpg)
