Pomimo ponad 35 lat badań naukowcy nie znaleźli jeszcze lekarstwa na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV): wirus wywołujący zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
Terapia antyretrowirusowa (ART) była głównym przełomem, który pomaga stłumić wirusa, ale nie jest lekarstwem. I chociaż było kilka dobrze nagłośnionych przypadków, w których powiedziano, że HIV wyleczył się - w tym Timothy Brown, znany jako Pacjent Berliński - nie ma jeszcze podejścia, które mogłoby konsekwentnie i bezpiecznie wyeliminować HIV na zasadzie indywidualnej , znacznie mniej w skali globalnej. Mimo to poczyniono postęp.
TEK IMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY / Getty Images
Wyzwania
Istnieje kilka powodów, dla których znalezienie lekarstwa na HIV / AIDS było tak długą drogą wyzwanie za wyzwaniem. HIV jest tak złożonym, wieloaspektowym, ciągle zmieniającym się wirusem, że trudno jest za nim nadążyć.
Niektóre z obecnych ogólnych wyzwań stojących przed badaniami nad HIV obejmują:
- Dotarcie do populacji najbardziej narażonych na zakażenie i przeniesienie wirusa HIV
- Zapewnienie prowadzenia badań za w pełni świadomą zgodą uczestników, co oznacza, że w pełni rozumieją oni zarówno ryzyko, jak i korzyści płynące z badania
- Opracowanie bezpiecznych i skutecznych kandydatów na szczepionki przeciwko HIV do testów klinicznych na ludziach i naczelnych innych niż ludzie
- Lepsze zrozumienie mechanizmów odpowiedzi immunologicznej u ludzi
- Biorąc pod uwagę choroby współistniejące z HIV w badaniach, tak aby każde potencjalne leczenie przyniosło korzyści jak największej liczbie osób
- Coraz większy nacisk na badanie remisji obserwowane u rzadkich pacjentów, którzy zaprzestali leczenia
- Dokładne zdefiniowanie, co oznacza „lekarstwo” na HIV
- Zmniejszenie piętna, które wciąż otacza HIV, w celu zminimalizowania jego wpływu na udział w badaniach nad HIV
- Lepsze zrozumienie, jak skutecznie leczyć koinfekcje HIV i radzić sobie z niepowodzeniami leczenia
Redukcja transmisji
Chociaż nie jest to „lekarstwo” samo w sobie, strategia „leczenia jako profilaktyki” (TasP) - polegająca na codziennym przyjmowaniu leków na HIV - okazała się bardzo skuteczna w ograniczaniu przenoszenia zakażeń u tych, którzy już są nosicielami wirusa HIV.
Co więcej, w 2020 roku ogłoszono, że oczekiwana długość życia osób zakażonych wirusem HIV w Stanach Zjednoczonych była taka sama, jak tych, którzy nigdy nie byli zakażeni wirusem - chociaż cieszyli się znacznie mniejszą liczbą lat dobrego zdrowia.
Idealnie, następnym krokiem będzie opracowanie bezpiecznej i skutecznej szczepionki przeciwko HIV, ale obecnie istnieją pewne wyzwania stojące na drodze do postępu w badaniach.
Zmienność genetyczna
Jedną z najważniejszych przeszkód w stworzeniu szeroko skutecznej szczepionki przeciwko HIV jest różnorodność genetyczna i zmienność samego wirusa.
Wyzwanie cyklu replikacji
Zamiast skupiać się na pojedynczym szczepie wirusa HIV, naukowcy muszą wziąć pod uwagę fakt, że replikuje się on tak szybko, co może powodować mutacje i nowe szczepy. Cykl replikacji wirusa HIV trwa nieco ponad 24 godziny.
I chociaż proces replikacji jest szybki, nie jest najdokładniejszy - za każdym razem tworzy się wiele zmutowanych kopii, które następnie łączą się, tworząc nowe szczepy, gdy wirus jest przenoszony między różnymi ludźmi.
Na przykład w HIV-1 (pojedynczy szczep wirusa HIV) istnieje 13 różnych podtypów i podtypów, które są powiązane geograficznie, z 15% do 20% zmiennością w ramach podtypów i różnicami do 35% między podtypami.
Jest to nie tylko wyzwanie przy tworzeniu szczepionki, ale także dlatego, że niektóre zmutowane szczepy są odporne na ART, co oznacza, że niektórzy ludzie mają bardziej agresywne mutacje wirusa.
Ukryte zbiorniki
Oprócz stale ewoluujących i mutujących szczepów wirusa HIV, kolejnym wyzwaniem przy opracowywaniu szczepionki jest coś, co nazywa się utajonymi rezerwuarami. Są one ustalane na najwcześniejszym etapie zakażenia wirusem HIV i mogą skutecznie „ukrywać” wirusa przed wykryciem immunologicznym, a także przed skutkami ART.
Oznacza to, że jeśli leczenie zostanie kiedykolwiek przerwane, latentnie zakażona komórka może zostać reaktywowana, powodując, że komórka ponownie zacznie produkować HIV.
Chociaż ART może obniżać poziom HIV, nie może wyeliminować utajonych rezerwuarów HIV - co oznacza, że ART nie może wyleczyć zakażenia HIV.
Wyczerpanie immunologiczne
Istnieje również wyzwanie związane z wyczerpaniem immunologicznym, które towarzyszy długotrwałemu zakażeniu wirusem HIV. Jest to stopniowa utrata zdolności układu odpornościowego do rozpoznania wirusa i uruchomienia odpowiedniej odpowiedzi.
Każdy rodzaj szczepionki na HIV, lekarstwa na AIDS lub innego leczenia musi być tworzony z uwzględnieniem wyczerpania immunologicznego, znajdując sposoby na zajęcie się i zrównowaŜenie zmniejszających się zdolności układu odpornościowego danej osoby w czasie.
Wczesny postęp
Chociaż postępy w leczeniu HIV są powolne, po drodze wciąż widać iskry nadziei, co wskazuje, że naukowcy mogą zbliżać się do szeroko skutecznego leczenia.
Pacjent berliński
Być może najbardziej znanym do tej pory przypadkiem był Timothy Brown, znany również jako „Pacjent berliński”, którego uważa się za pierwszą osobę, która została „funkcjonalnie wyleczona” z HIV.
Pomimo swojego pseudonimu Brown urodził się w Stanach Zjednoczonych, ale w 1995 roku zdiagnozowano u niego HIV podczas studiów w Niemczech. Dziesięć lat później zdiagnozowano u niego ostrą białaczkę szpikową (AML) i wymagał przeszczepu komórek macierzystych, aby mieć jakiekolwiek szanse na przeżycie raka.
Kiedy lekarze odkryli, że Brown pasował do 267 dawców (wiele osób nie znajduje ani jednego dopasowania), zdecydowali się użyć tego, który miał mutację zwaną CCR5-delta 32, uważaną za zdolną do wywołania odporności na HIV.
Trzy miesiące po przeszczepie w lutym 2007 r. We krwi Browna nie wykryto już wirusa HIV. I chociaż nadal miał komplikacje związane z białaczką - i wymagał dodatkowych przeszczepów komórek macierzystych - zakażenie wirusem HIV Browna nie powróciło. Tak było aż do jego śmierci z powodu białaczki w 2020 roku.
Lekarze z Brigham and Women's Hospital w Bostonie próbowali zastosować podobną technikę przeszczepu komórek macierzystych u dwóch pacjentów w latach 2008–2012 - jednak bez udziału dawców z mutacją delta 32. Chociaż pacjenci początkowo doświadczyli 10 i 13 miesięcy niewykrywalnego poziomu wirusa HIV, obaj następnie przeszli przez nawrót wirusa.
Pacjent z Londynu
W 2019 roku opublikowano badanie zawierające szczegóły dotyczące drugiej osoby - Adama Castillejo, znanego tym razem jako „Pacjent z Londynu” - która również wydaje się być funkcjonalnie wyleczona z HIV.
Jego sytuacja była podobna do sytuacji Browna, ponieważ miał raka, otrzymał chemioterapię w celu zniszczenia jego układu odpornościowego, a następnie przeszczepiono mu komórki macierzyste przy użyciu komórek dawcy z mutacją genetyczną, która prowadzi do odporności na HIV.
Jak dotąd istnieją dowody kliniczne, że Castillejo pozostaje w remisji HIV-1 przez 30 miesięcy bez wykrywalnego wirusa zdolnego do replikacji, chociaż nie jest jasne, czy będzie kontynuowany.
I chociaż użycie przeszczepu komórek macierzystych do wytworzenia odporności na HIV mogło odnieść sukces w przypadku Browna i Castillejo, nie jest to coś, co w obecnej formie nie będzie wkrótce używane w regularnej praktyce klinicznej.
Ten wieloetapowy proces jest nie tylko drogi, ale wiąże się również ze zbyt wieloma potencjalnymi zagrożeniami i szkodami dla pacjenta.
Ponieważ Brown i Castillejo mieli raka i i tak potrzebowali przeszczepu komórek macierzystych, znalezienie dawcy z mutacją delta 32 miało sens. Jednak nie jest realną opcją dla osoby bez raka, aby przejść ten konkretny cykl leczenia.
Pomimo praktycznych ograniczeń leczenia, te przypadki dostarczyły naukowcom spostrzeżeń, które w znaczący sposób przyczyniły się do postępu w badaniach nad leczeniem HIV.
Terapia genowa oparta na komórkach macierzystych
Jednym z rodzajów leczenia, który wykazuje początkowy potencjał, jest terapia genowa oparta na komórkach macierzystych - podejście w dużej mierze oparte na przypadku Browna.
Jego celem jest odtworzenie osoby z układem odpornościowym HIV poprzez przeszczepienie genetycznie zmodyfikowanych hematopoetycznych komórek macierzystych z genami anty-HIV, które mogą nie tylko samoodnowić się, ale także rozmnażać się i różnicować w dojrzałe komórki odpornościowe.
Odnotowano pewne sukcesy we wczesnych badaniach nad terapią genową opartą na komórkach macierzystych.
Badanie przeprowadzone w 2018 roku z udziałem zakażonych wirusem HIV makaków typu pigtail wykazało, że przeszczep komórek macierzystych poddanych edycji genów był w stanie znacznie zmniejszyć rozmiar ich uśpionych „rezerwuarów wirusów”, które mogłyby reaktywować się, tworząc dodatkowe kopie wirusa.
Od tego czasu osiągnięto dodatkowy postęp w przypadku naczelnych. Według badań przeprowadzonych w 2021 roku, naukowcy ustalili formułę, która przewidywałaby idealną dawkę komórek macierzystych potrzebnych do wyleczenia HIV.
Nadal praca do wykonania
Chociaż podejście to okazało się obiecujące w przypadku naczelnych, w żadnym wypadku nie można go powtórzyć w skali globalnej.
Teraz celem jest odtworzenie efektów przeszczepów komórek macierzystych Browna i Castillejo u innych ludzi, ale bez toksyczności związanej z koniecznością uprzedniego poddania się chemioterapii.
Przeciwciała szeroko neutralizujące
Niektóre z najbardziej obiecujących do tej pory modeli szczepionek obejmują przeciwciała neutralizujące w szerokim zakresie (bNAb) - rzadki typ przeciwciał, które są w stanie celować w większość wariantów HIV.
BNAby zostały po raz pierwszy odkryte u kilku elitarnych kontrolerów HIV - ludzi, którzy wydają się mieć zdolność do hamowania replikacji wirusa bez ART i nie wykazują żadnych dowodów postępu choroby. Niektóre z tych wyspecjalizowanych przeciwciał, takie jak VRC01, są w stanie zneutralizować ponad 95% wariantów HIV.
Obecnie badacze szczepionek próbują stymulować produkcję bNAb.
Badanie przeprowadzone na małpach w 2019 roku jest obiecujące. Po otrzymaniu jednego zastrzyku szczepionki przeciwko wirusowi HIV, sześć z 12 małp biorących udział w badaniu wytworzyło przeciwciała, które znacznie opóźniły infekcję, aw dwóch przypadkach nawet jej zapobiegły.
obiecujące bNAby
To podejście jest wciąż na wczesnym etapie badań na ludziach, chociaż w marcu 2020 roku ogłoszono, że po raz pierwszy naukowcom udało się opracować szczepionkę, która pobudziła ludzkie komórki do wytwarzania bNAb.
Jest to godne uwagi osiągnięcie po latach poprzednich badań, które do tej pory były hamowane przez brak silnej lub specyficznej odpowiedzi bNAb.
Odwrócenie opóźnienia
Dopóki naukowcy nie będą w stanie „wyczyścić” utajonych rezerwuarów wirusa HIV, jest mało prawdopodobne, aby jakakolwiek szczepionka lub podejście terapeutyczne całkowicie wyeliminowały wirusa.
Niektóre środki, w tym inhibitory HDAC stosowane w leczeniu raka, okazały się obiecujące, ale nie były jeszcze w stanie osiągnąć wysokiego poziomu klirensu bez ryzyka toksyczności. Ponadto naukowcy nie są pewni, jak obszerne są te zbiorniki.
Mimo to mamy nadzieję, że połączenie środka odwracającego opóźnienie ze szczepionką (lub innymi środkami sterylizującymi) może odnieść sukces dzięki leczniczej, eksperymentalnej strategii znanej jako „kopnij i zabij” (inaczej „szok i zabij”) która jest obecnie badana.
Strategia typu `` kopnij i zabij ''
Jest to proces dwuetapowy:
- Po pierwsze, do reaktywacji utajonego wirusa HIV ukrywającego się w komórkach układu odpornościowego stosuje się leki zwane środkami odwracającymi opóźnienie (część „kopnięcia” lub „szoku”).
- Następnie, gdy komórki odpornościowe zostaną reaktywowane, układ odpornościowy organizmu - lub leki przeciw HIV - może namierzyć i zabić reaktywowane komórki.
Niestety, same środki odwracające latencję nie są w stanie zmniejszyć rozmiaru rezerwuarów wirusów.
Inna strategia odwracania latencji może obejmować inhibitory PD-1, takie jak Keytruda (pembrolizumab), które okazały się obiecujące w usuwaniu rezerwuarów wirusów, jednocześnie potencjalnie odwracając wyczerpanie immunologiczne.
PD-1 działa jako immunologiczny punkt kontrolny i jest preferencyjnie wyrażany na powierzchni trwale zakażonych komórek. Ale w tym momencie nadal nie jest jasne, czy PD-1 odgrywa funkcjonalną rolę w opóźnieniu wirusa HIV i utrzymywaniu się rezerwuaru.
Słowo od Verywell
Chociaż poczyniono postępy w kierunku wyleczenia z HIV, jest zbyt wcześnie, aby powiedzieć, kiedy może nastąpić przełom.
Na szczęście naukowcy poczynili wielkie postępy w zapobieganiu HIV - szczególnie poprzez profilaktykę przedekspozycyjną (lub PrEP). Ideą PrEP jest zapewnienie osobom z wysokim ryzykiem zarażenia się wirusem HIV, ale nie zarażonych, możliwości zapobiegania temu poprzez przyjmowanie pigułki raz dziennie. Prawidłowo i konsekwentnie stosowany PrEP zmniejsza ryzyko zarażenia się wirusem HIV podczas seksu o około 99%, a przez wstrzykiwanie narkotyków o 74%.
Ale dopóki nie zostanie znalezione lekarstwo, najlepszym rezultatem dla osób z HIV jest terapia antyretrowirusowa, która może zmniejszyć ryzyko chorób związanych z HIV i utrzymać oczekiwaną długość życia - dla osób w Stanach Zjednoczonych - na podobnym poziomie, jak dla tych, którzy tego nie robią. mieć HIV.
