Przyczyny mukowiscydozy

Mukowiscydoza jest chorobą dziedziczną, zagrażającą życiu, która dotyka około 30 000 Amerykanów i aż 100 000 ludzi na całym świecie. Jest to spowodowane defektem genetycznym genu transbłonowego receptora mukowiscydozy (CFTR), który tworzy białko zaangażowane w produkcję potu, płynów trawiennych i śluzu. Jeśli występuje defekt w tym białku, może to prowadzić do nieprawidłowego gromadzenia się śluzu w płucach, zablokowania enzymów trawiennych w jelitach oraz innych poważnych objawów i powikłań.

Istnieje ponad 2000 znanych mutacji CFTR. Aby mieć mukowiscydozę, musisz odziedziczyć dwie kopie mutacji CFTR, po jednej od każdego z rodziców. Chociaż postępy w diagnostyce i leczeniu zwiększyły oczekiwaną długość życia osób żyjących z tą chorobą, nadal nie ma lekarstwa.

Genetyka

Mukowiscydoza (CF) jest chorobą autosomalną recesywną. Jest to rodzaj choroby, którą można odziedziczyć tylko wtedy, gdy oboje rodzice wniosą po jednej kopii genu recesywnego (w tym przypadku mutacji CFTR).

Z definicji gen recesywny to taki, który może być maskowany przez gen dominujący. Jednym z takich przykładów są niebieskie oczy, które są cechą recesywną, i brązowe oczy, które są cechą dominującą. Jeśli odziedziczysz tylko jeden gen recesywny, nie będziesz wykazywać cechy recesywnej, ale zamiast tego będziesz nosicielem tego genu.

Jeśli chodzi o mukowiscydozę, możesz odziedziczyć chorobę, jeśli każdy z twoich rodziców ma mutację CFTR lub samą mukowiscydozę. Z drugiej strony, jeśli jedno z twoich rodziców jest nosicielem, a drugie ma CF, masz 50/50 szans na CF lub bycie nosicielem. Niestety, rodzic nie może nic zrobić, aby w ten czy inny sposób wpłynąć na szanse dziedziczenia.

Ryzyko dziedziczenia mukowiscydozy

Jeśli oboje rodzice są nosicielami mutacji genu CFTR, miałbyś:

• 25 procent szans na odziedziczenie dwóch kopii i posiadanie CF
• 50 procent szans na odziedziczenie jednej kopii i bycie nosicielem
• 25 procent szans na odziedziczenie żadnych mutacji i pozostanie nienaruszonym

Rasa i pochodzenie etniczne

Mukowiscydoza występuje najczęściej u osób pochodzenia północnoeuropejskiego i dotyka jedno na 3000 noworodków. Najrzadziej występuje u osób pochodzenia afrykańskiego lub azjatyckiego i dotyka kobiety tylko nieznacznie bardziej niż mężczyzn.

W Stanach Zjednoczonych wskaźnik mukowiscydozy różni się w zależności od rasy. Szacuje się, że liczba Amerykanów, którzy są nosicielami mutacji CFTR, wynosi około:

• 1 na 29 Amerykanów rasy kaukaskiej (1 na 3500 ryzyka)
• 1 na 46 Amerykanów pochodzenia latynoskiego (1 na 10 000 ryzyka)
• 1 na 65 Afroamerykanów (1 na 20000 ryzyka)
• 1 na 90 Amerykanów pochodzenia azjatyckiego (1 na 100 000 ryzyka)

Rzeczywisty odsetek dzieci urodzonych z mukowiscydozą wynosi około:

• 1 na 3500 Amerykanów rasy kaukaskiej
• 1 na 10 000 Amerykanów pochodzenia latynoskiego
• 1 na 20 000 Afroamerykanów
• 1 na 100 000 Amerykanów pochodzenia azjatyckiego

Krajem o najwyższym odsetku dzieci urodzonych z mukowiscydozą jest Irlandia, w której według badania epidemiologicznego opublikowanego wBiomedical and Biotechnology Research Journal.

Rodzaje mutacji CFTR

Nie wszystkie mutacje CFTR są sobie równe. Mutacje podzielono na sześć klas w oparciu o charakterystykę wady i ich wpływ na organizm. Klasy 1, 2 i 3 spowodują najcięższe „klasyczne” objawy mukowiscydozy, podczas gdy klasy 4, 5 i 6 są w porównaniu z nimi łagodniejsze.

Rolą białka CFTR jest kontrolowanie przepływu wody i soli do iz komórek. W ten sposób pomaga regulować produkcję śluzu, potu, śliny, łez i enzymów trawiennych. Opierając się na tym, jak wadliwe jest białko, systemy te mogą działać nieprawidłowo na wiele poważnych sposobów.

Klasy mutacji CFTR można ogólnie opisać w następujący sposób:

• Klasa 1: Mutacja skutkuje wytwarzaniem niewielu lub brakiem CFTR.
• Klasa 2: Mutacja powoduje, że CFTR jest zdeformowany i niefunkcjonalny.
• Klasa 3: Mutacja powoduje „defekt bramkowania”, w którym CFTR blokuje przepływ wody i soli do iz komórek.
• Klasa 4: Mutacja powoduje „defekt przewodnictwa”, w którym CFTR ogranicza przepływ soli do iz komórek.
• Klasa 5: Mutacja zmniejsza produkcję białka CFTR.
• Klasa 6: Mutacja skutkuje funkcjonalnym i niestabilnym CFTR, który musi być stale zastępowany.

Różne kombinacje mutacji mogą prowadzić do różnych klas chorób. Jednym z takich przykładów jest mutacja deltaF508 obserwowana w około 70 procentach przypadków. Jeśli odziedziczysz deltaF508 od obojga rodziców, będziesz miał niedziałający CFTR charakterystyczny dla choroby klasy 2. Inne geny, zwane genami modyfikującymi, mogą dalej degradować funkcję białek i prowadzić do pogorszenia objawów.

Fizjologia

Aby zrozumieć, w jaki sposób defekty CFTR powodują mukowiscydozę, należy przyjrzeć się bliżej systemom, które białko ma regulować.

Białko CFTR jest określane jako białko kanałowe. Jest produkowany przez organizm w jednym celu, aby utrzymać równowagę wody i soli w komórkach. W normalnych okolicznościach, jeśli cokolwiek wpływa na tę równowagę, CFTR przesunie wodę i sól do iz komórki, aby utrzymać zastój (równowagę).

W mukowiscydozie białko CFTR działa nieprawidłowo. Zamiast przesuwać wodę do iz komórek, woda zostaje uwięziona, powodując gęstnienie i gromadzenie się śluzu na zewnątrz komórki.

Ta kumulacja będzie zakłócać normalne funkcjonowanie narządów na różne sposoby:

• W płucach gromadzenie się śluzu może blokować drogi oddechowe, powodując stan zapalny i zwiększając ryzyko infekcji, nadciśnienia płucnego i uszkodzenia tkanek.
• W przewodzie pokarmowym akumulacja może blokować wydzielanie enzymów trawiennych z trzustki. Może to zakłócać wchłanianie składników odżywczych w jelitach, prowadząc do niedożywienia i słabego wzrostu. Może również wystąpić przewlekłe zapalenie trzustki.
• W wątrobie zablokowanie dróg żółciowych może zakłócać zdolność wątroby do usuwania toksyn z krwi, prowadząc do blizn, kamieni żółciowych i marskości.
• W układzie hormonalnym zablokowanie komórek trzustki produkujących insulinę, znanych jako wysepki Langerhansa, może prowadzić do cukrzycy o charakterystyce zarówno typu 1, jak i typu 2. Nazywa się to cukrzycą związaną z mukowiscydozą (CFRD).

Przewodnik po dyskusji dla lekarza w mukowiscydozie

Pobierz nasz przewodnik do wydrukowania na kolejną wizytę u lekarza, który pomoże Ci zadać właściwe pytania.

Wyślij do siebie lub ukochanej osoby.

Ten przewodnik dyskusyjny lekarza został wysłany na adres {{form.email}}.

Wystąpił błąd. Proszę spróbuj ponownie.

Postęp choroby

Jedynym czynnikiem ryzyka zachorowania na mukowiscydozę jest posiadanie dwojga rodziców, którzy są nosicielami nieprawidłowych genów CFTR. Mając to na uwadze, istnieją czynniki, które mogą wpływać na ciężkość i postęp choroby.

Najważniejszym z nich jest czas diagnozy i leczenia. Badania przesiewowe noworodków są uważane za niezbędne, ponieważ umożliwiają natychmiastowe leczenie choroby. W ten sposób możemy spowolnić lub zapobiec szkodom, które mogą wystąpić już w pierwszych dwóch miesiącach życia.

Według badania opublikowanego wAktualne opinie w medycynie płuc, dzieci leczone po pojawieniu się objawów mukowiscydozy zwykle mają znaczące upośledzenie przepływu powietrza i oznaki uszkodzenia dróg oddechowych w wieku dwóch lat. Dla porównania, dzieci zidentyfikowane i leczone przy urodzeniu będą w wieku dwóch lat mieć czynność płuc porównywalną do jednorocznego dziecka z grupy odroczonego leczenia.

Wczesne leczenie, wraz z postępami w farmakoterapii, oznacza, że ​​dzieci, u których obecnie zdiagnozowano mukowiscydozę, mogą dobrze dożyć 40 i 50 lat i pozostać w dużej mierze nieobciążone tą chorobą.

Pomimo postępów w diagnostyce i leczeniu wyzwania pozostają.Ostatecznie na mukowiscydozę wpływają w takim samym stopniu rzeczy, które możemy kontrolować, jak rzeczy, których nie możemy.

Wśród niektórych czynników ryzyka związanych z gorszymi wynikami:

• Według badań przeprowadzonych na Uniwersytecie Wisconsin, słaby wzrost jest czynnikiem najsilniej związanym z ciężką chorobą płuc w mukowiscydozie. W tym celu osoby z mukowiscydozą muszą spożywać bardzo dużą liczbę kalorii, aby utrzymać wagę i wzrost, co często jest trudne, jeśli występuje poważne zajęcie jelit.
• Niedostateczne leczenie antybiotykami jest kolejnym częstym czynnikiem ryzyka. Ze względu na wysokie ryzyko infekcji bakteryjnych, osoby z mukowiscydozą często otrzymują profilaktyczne (zapobiegawcze) antybiotyki, nawet jeśli są zdrowe. Niedostateczne leczenie może zwiększyć ryzyko infekcji, podczas gdy niekonsekwentne stosowanie antybiotyków w dłuższej perspektywie może prowadzić do oporności, ograniczając możliwości leczenia w przyszłości.
• Pseudomonas aeruginosainfekcja, bakteria powszechnie nabywana przez osoby przebywające w szpitalu dłużej niż tydzień, wiąże się z szybkim postępem choroby. W związku z tym hospitalizację uważa się za niezależny czynnik ryzyka progresji mukowiscydozy.
• Według badań opublikowanych w czasopiśmie, spożywanie alkoholu może przyspieszyć uszkodzenie wątroby, jednocześnie zwiększając ryzyko ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki.Gastroenterology.
• Bierne palenie zwiększa ryzyko infekcji i powikłań prawie tak samo, jak samo palenie. Według badań przeprowadzonych przez John Hopkins University School of Medicine bierne palenie wiąże się z 10-procentowym spadkiem pojemności i funkcji płuc. Chociaż może się to nie wydawać poważną stratą, ostatecznie oznacza to, że 17-latek z mukowiscydozą narażony na bierne palenie miałby taką samą czynność płuc jak 24-latek z mukowiscydozą, który nie był narażony.