Szczepionka Mosaic: Przełom w HIV, na który czekaliśmy?

Naukowcy od ponad 35 lat próbują opracować szczepionkę przeciwko wirusowi HIV, ale do tej pory zaobserwowali tylko cztery postępy w testowaniu na ludziach. Spośród nich tylko jedna - podwójna szczepionka przetestowana w badaniu RV144 w Tajlandii w 2006 roku - wykazała nawet częściową skuteczność.

Wyzwania związane z opracowywaniem szczepionek przeciwko HIV są dobrze znane i obejmują głównie zdolność wirusa do wymykania się systemowi odpornościowemu organizmu. Zdolność wirusa HIV do szybkiej mutacji doprowadziła do powstania ogromnej liczby szczepów wirusów, których pojedyncza lub nawet podwójna szczepionka nie była jeszcze w stanie zneutralizować.

Z tego powodu nowy model szczepionki - znany jako schemat oparty na mozaice - ponownie budzi nadzieje wśród naukowców po szeroko nagłośnionych niepowodzeniach próby AIDVAX w 2003 r., Próby STEP w 2007 r. I próby HVTN505 w 2013 r.

Co to są szczepionki przeciw mozaikom?

To nowe podejście do szczepionek zapobiegawczych różni się od poprzednich modeli, ponieważ nie jest ograniczone tylko do dominujących szczepów wirusów.

Zamiast tego szczepionka mozaikowa zbiera kawałki różnych wirusów HIV i łączy je, aby wywołać szerszą odpowiedź immunologiczną.

Wiodący kandydat, opracowany przez Janssen Pharmaceuticals, zawiera trzy białka stymulujące odporność (zwane antygenami mozaikowymi) utworzone z genów wielu różnych szczepów HIV. Antygeny są umieszczone w wyłączonym wirusie przeziębienia - znanym jako adenowirus serotyp 26 (Ad26) - i są dostarczane przez wstrzyknięcie do mięśnia.

Pozytywne wyniki badań na wczesnym etapie doprowadziły do ​​szybkiego zatwierdzenia tego, co jest dopiero piątym badaniem skuteczności fazy II w ciągu 35 lat. Znana na przemian jako próba HVTN705 lub Imbokodo (zuluskie słowo oznaczające „kamień szlifierski” używany powszechnie w piosence przeciwko apartheidowi), szczepionka mozaikowa Ad26 zostanie przetestowana na 2600 niezakażonych kobietach w wieku od 18 do 35 lat w Republice Południowej Afryki , Malawi, Mozambik, Zambia i Zimbabwe.

Oczekuje się, że kandydat na szczepionkę mozaikową poprawi 31-procentową skuteczność badania RV144, którego wyniki uznano za nieadekwatne do zapobiegania HIV na dużą skalę.

Dowody naukowe

Podniecenie otaczające szczepionkę mozaikową Ad26 zostało w dużej mierze wywołane badaniami opublikowanymi wNazwa naukowego czasopisma medycznegow 2018 r., w którym oceniano skutki szczepionki zarówno u ludzi, jak i małp rezusów.

Znane jako badanie APPROACH, badanie fazy I / II na ludziach obejmowało 393 niezakażonych dorosłych w wieku od 18 do 50 lat z 12 klinik w Afryce Wschodniej, Afryce Południowej, Tajlandii i Stanach Zjednoczonych. Każdy uczestnik został losowo wybrany do otrzymania jednej z siedmiu kombinacji szczepionek lub placebo.

Pierwszą iniekcję podano na miesiąc przed badaniem, a następnie ponownie po 12, 24 i 48 tygodniach. W niektórych przypadkach włączono dodatkową szczepionkę, w tym szczepionkę o nazwie gp140, która jest podobna pod względem projektu do kandydata na szczepionkę RV144.

Badacze APPROACH poinformowali, że po 96 tygodniach szczepionka mozaikowa była nie tylko dobrze tolerowana, ale wyzwoliła odpowiedź immunologiczną przeciw wirusowi HIV, niezależnie od zastosowanej kombinacji szczepionek. Najsilniejszą odpowiedź zaobserwowano u osób, którym podano zarówno szczepionki Ad26, jak i gp140.

Jeszcze bardziej obiecujące były wyniki uzyskane w równoległych badaniach na małpach. W tym celu 72 małpom rezus wstrzyknięto szczepionkę mozaikową Ad26 i sześć razy wystawiono na działanie SIV, małpiej wersji wirusa HIV. Pomimo narażenia na wysokie ryzyko 67% zaszczepionych małp było w stanie pozostać wolnymi od SIV.

Jak dotąd wyniki badań obserwowane zarówno u ludzi, jak i małp były w większości pozytywne.

Wyzwania i ograniczenia

Po sukcesie badania APPROACH, próba HTVN705 / Imbokodo będzie wykorzystywać zarówno szczepionki mozaikowe Ad26, jak i gp140. Każdy uczestnik otrzyma w sumie sześć szczepień, początkową dawkę przy rejestracji, po której następna dawka w trzecim miesiącu i podwójną dawkę w szóstym i dwunastym miesiącu.

Każda kobieta będzie rutynowo monitorowana przez 24 do 36 miesięcy, sprawdzając skutki uboczne leczenia lub serokonwersję HIV (zakażenie). Wyniki są spodziewane dopiero w 2021 roku.

Na podstawie tego, co wiemy, jest mało prawdopodobne, aby podwójne szczepionki zapewniły pełną ochronę. Biorąc pod uwagę ogromną różnorodność wirusa HIV, prawdopodobne jest, że niektóre warianty unikną neutralizacji i utworzą raje zwane rezerwuarami w komórkach i tkankach organizmu.

Naukowcy mają nadzieję, że antygeny mozaikowe „nauczą” układ odpornościowy identyfikowania i blokowania niektórych bardziej zjadliwych szczepów wirusów, nawet gdy mutują. Jeśli próba okaże się nawet umiarkowanym sukcesem - zapobiegając HIV o ponad 50% - wpływ na nowy wskaźnik zakażeń może być ogromny.

W 2017 roku około 1,8 miliona ludzi było zarażonych wirusem HIV rocznie lub około 50 000 nowych zakażeń dziennie. Z tą chorobą żyło 36,7 miliona ludzi, z czego 21 milionów otrzymywało terapię przeciwretrowirusową.

Biorąc pod uwagę fakt, że środki pieniężne przyczyniają się do spadku liczby HIV na świecie, niektórzy uważają, że szczepionka - nawet umiarkowanie skuteczna - jest jedyną realistyczną nadzieją na ostateczne zakończenie pandemii. W tym kontekście próba HTVN705 / Imbokodo jest uważana za kluczową.

Inne próby szczepień

Chociaż większość mediów skupiła się na procesie Imokodo, toczą się inne równie ważne dochodzenia. Niektóre koncentrują się na opracowaniu szczepionki zapobiegawczej, podczas gdy inne mają być terapeutyczne, co oznacza, że ​​są w stanie pomóc kontrolować HIV, najlepiej bez potrzeby stosowania leków.

Oprócz badania Imbokodo, trwają badania na ludziach dotyczące dwóch koncepcji szczepionek zapobiegawczych:

1. Ochrona za pośrednictwem przeciwciał (AMP).
2. Szczepionka znana jako ALVAC, stosowana wcześniej w badaniu RV144.

Profilaktyka zależna od przeciwciał (AMP)

Zapobieganie za pośrednictwem przeciwciał (AMP) to podejście, za pomocą którego naukowcy dążą do zidentyfikowania i replikacji podzbioru naturalnie występujących komórek odpornościowych, znanych jako szeroko neutralizujące przeciwciała (bNAb), które są w stanie zabić szeroką gamę podtypów HIV.

Najbardziej zaawansowane z tych badań obejmują przeciwciało VRC01, o którym wiadomo, że zabija ponad 90 procent szczepów HIV w badaniach w probówkach. Podczas gdy wczesne badania nad bierną immunizacją przeciwciał VRC01 okazały się słabsze - zapewniając jedynie krótkotrwałą kontrolę infekcji - badane są inne potencjalnie silniejsze bNAby, w tym przeciwciało N6, które jest w stanie zneutralizować 96 procent wszystkich wariantów.

W 10 krajach na trzech kontynentach prowadzone jest obecnie inne badanie dotyczące stosowania przeciwciał VRC01 jako środka zapobiegania HIV, znane jako profilaktyka przedekspozycyjna HIV (PrEP).

Dochodzenie, znane jako badanie AMP, obejmie dwa oddzielne badania fazy IIb - jedno z udziałem homoseksualnych, biseksualnych i transpłciowych mężczyzn w Brazylii, Peru i Stanach Zjednoczonych, a drugie z udziałem kobiet w Afryce Subsaharyjskiej. Wyniki spodziewane są w 2020 roku.

Uzupełnienie RV144

Badanie RV144, pomimo swoich niedociągnięć, ujawniło niektóre z kluczowych mechanizmów, za pomocą których opracowywane są obecne modele szczepionek. To badanie obejmowało dwie szczepionki:

1. Szczepionka AIDSVAX, typ, który sam zawiódł w 2003 roku.
2. Nowsza szczepionka o nazwie ALVAC, dostarczana w postaci niepełnosprawnego wirusa Canarypox.

Podwójne szczepionki razem dostarczyły pierwszych dowodów znaczącej ochrony u osób niezainfekowanych. Niestety, badania RV144 i późniejsze RV305 dowiodły, że efekt był krótkotrwały, zmniejszając się z 60% przez 12 miesięcy do 31% przez 42 miesiące.

To powiedziawszy, specyficzne odpowiedzi immunologiczne szczepionki ALVAC okazały się tak przekonujące, że w Republice Południowej Afryki trwają obecnie nowe badania, zwane HVTN702 lub Uhambo (Zulu od „Journey”).

Celem badania jest sprawdzenie skuteczności szczepionki ALVAC w zapobieganiu HIV w połączeniu ze wzmacniaczem szczepionki gp120. W badaniu fazy IIb / III, trwającym od listopada 2016 r., Wzięło udział 5400 niezainfekowanych mężczyzn i kobiet. ALVAC zostanie dostarczony w początkowym wstrzyknięciu domięśniowym, po którym nastąpi dawka uzupełniająca 12 miesięcy później. Wyniki spodziewane są w 2020 roku.

Badania nad leczeniem HIV

Oprócz zapobiegania, naukowcy nadal badają zarówno funkcjonalne, jak i sterylizujące metody leczenia HIV.

• Taki, w którym leczenie lub prawdopodobnie kombinacja zabiegów kontroluje, a nie eliminuje wirusa.

• Takiej, która całkowicie uwalnia i zabija wszystkie cząsteczki wirusa, strategia popularnie znana jako „kick-kill”.

Oba terapie mają podobne podejście, ponieważ obejmują dwa teoretyczne kroki:

1. Oczyszczanie utajonych zbiorników, w których ukrywa się wirus HIV.
2. Zastosowanie leku, szczepionki lub środka immunoterapeutycznego do kontroli lub zabicia w pełni narażonego wirusa.

Chociaż poczyniliśmy postępy w ustalaniu, które narzędzia są potrzebne do wyleczenia, same narzędzia okazały się niewystarczające w badaniach. Na przykład, inhibitory HDAC stosowane w leczeniu raka okazały się skuteczne w „wyrzucaniu” wirusa HIV z jego rezerwuarów, ale jak dotąd były w stanie osiągnąć jedynie częściowe usunięcie.

Aby leki były skuteczne, dawki musiałyby zostać zwiększone do poziomów toksycznych. Ale nawet wtedy nie ma pewności, że wszystkie cząstki zostaną uwolnione.

Podobnie, wiele lat dzieli nas od opracowania jakiegokolwiek środka farmaceutycznego, szczepionki lub środka immunoterapeutycznego (lub kombinacji środków), który byłby w stanie w pełni zneutralizować HIV we wszystkich jego formach.

Obecnie trwają badania nad nowszymi, innowacyjnymi kandydatami na leki, w tym ABX464 (który osiągnął 25 do 50 procent usuwania rezerwuarów wirusa HIV we wczesnych fazach badań na ludziach) i szczepionka HIV Conserv (lek stymulujący odporność, który dostarczył dowodów funkcjonalnych Kontrola HIV).