Co to jest funkcjonalne lekarstwo na HIV?

Kiedy większość ludzi mówi o lekarstwie na HIV, generalnie wyobraża sobie lek lub szczepionkę, która usunie wszelkie ślady wirusa z organizmu (określane jako kuracja sterylizująca). Jednak w miarę jak naukowcy lepiej rozumieją, w jaki sposób HIV przenika do tkanek i komórek, sterylizujące wyleczenie jest nie tylko uważane za trudniejsze do osiągnięcia, ale dla niektórych jest wysoce nieprawdopodobne - przynajmniej w dającej się przewidzieć przyszłości.

W odpowiedzi większość obecnych badań skupia się na funkcjonalnym leczeniu HIV. Zamiast wykorzenić wirusa, lekarstwo funkcjonalne miałoby na celu stłumienie aktywności wirusa do poziomu, na którym nie może wyrządzić żadnej szkody organizmowi i czyniłoby to bez ciągłego stosowania leków.

W istocie lekarstwo funkcjonalne ma na celu odtworzenie mechanizmów, które uniemożliwiają elitarnym kontrolerom - ludziom z HIV, którzy nie doświadczają postępu choroby - rozwinięcie się choroby objawowej.

Większość naukowców uważa, że ​​funkcjonalne wyleczenie będzie wymagało wielostronnego podejścia, aby nie tylko wyodrębnić wirusa z tkanek i komórek, w których jest osadzony, ale także pobudzić układ odpornościowy do lepszej walki z infekcją i kontrolowania jej.

Funkcjonalne wyleczenie nie wyeliminowałoby wirusa, ale raczej umożliwiłoby organizmowi powstrzymanie proliferacji wirusa HIV bez konieczności dalszego leczenia.

Cele i wyzwania

Nie ma zgody co do tego, jak może działać lekarstwo funkcjonalne, a istnieją ogromne luki w nauce, które należy wypełnić, zanim będzie można w pełni zrealizować. Mając to na uwadze, istnieje kilka podejść, które naukowcy aktywnie realizują, a także kluczowe wyzwania, którym jeszcze nie sprostali.

Kontrola immunologiczna

Elitarni kontrolerzy, znani również jako osoby długotrwale nie postępujące, stanowią mniej niż 1% osób żyjących z HIV. Mają wbudowane mechanizmy odpornościowe, które potrafią utrzymać wirusa pod kontrolą bez leków przeciwretrowirusowych.W rzeczywistości niektórzy żyją z wirusem od ponad 30 lat bez oznak postępu choroby.

Istnieje wiele mechanizmów, które przyczyniają się do tego efektu, ale jeden, który jest szczególnie interesujący, dotyczy unikalnego zbioru białek zwanych szeroko neutralizującymi przeciwciałami (bNaB). Jest to rzadki typ przeciwciała, które może neutralizować wiele wariantów HIV występujących w jednej populacji wirusów.

Wśród badanych przeciwciał są VRC01, VRC02 i VRC03, które zostały zidentyfikowane przez kilku elitarnych kontrolerów na początku 2010 roku i udowodniono, że samodzielnie neutralizują ponad 90% wariantów HIV.

Podczas gdy naukowcy badają sposoby stymulowania układu odpornościowego do wytwarzania tych i innych bNaB, dotychczasowe wyniki są niewystarczające. U osób z progresją spoza elity każda próba stymulacji indywidualnego bNaB zwykle spotyka się ze sprzeczną odpowiedzią, w której układ odpornościowy „ponownie uruchomi” produkcję przeciwciał, aby przywrócić homeostazę (ustalony stan równowagi).

Dopóki ta bariera nie zostanie pokonana, naukowcom trudno będzie naśladować naturalne mechanizmy obronne elitarnych kontrolerów.

Wirusowe Zbiorniki

Podczas gdy niektórzy naukowcy uważają, że funkcjonalne wyleczenie można osiągnąć wyłącznie poprzez stłumienie krążących wirusów, inni pozostają wątpliwi. Dzieje się tak, ponieważ wirus HIV szybko osadza się w komórkach i tkankach w całym organizmie, zwanych rezerwuarami wirusa, wkrótce po zakażeniu. Tam pozostaje w stanie utajonym, ukrytym przed wykryciem przez układ odpornościowy.

Jeśli osoba poddawana terapii antyretrowirusowej nagle przerwie leczenie, rezerwuary te mogą nagle aktywować się i uwolnić nowe wirusy do krążenia, powodując odbicie wirusa.

Ponieważ wirus jest ukryty w komórkach i tkankach jako prowirus, replikując się cicho w tandemie z gospodarzem, bNaB nie mogą aktywnie kierować ich do neutralizacji. Dopiero gdy zostaną uwolnione z tych zbiorników, bNaB (lub jakiś inny czynnik) mogą działać.

Wielu naukowców twierdzi, że jakaś forma strategii „kick-kill” (a.k.a. „shock-kill”) jest potrzebna do wyleczenia funkcjonalnego. Jest to strategia, w której leki z odwracaniem latencji są używane do czyszczenia rezerwuarów, po czym inny czynnik (lub środki) zapewnia kontrolę wirusów i zapobiega tworzeniu się nowych rezerwuarów.

Naukowcy wiedzą, że zbiorniki można oczyścić na podstawie przypadku pacjenta berlińskiego, w którym Amerykanin mieszkający w Niemczech doświadczył całkowitego usunięcia wirusa po przejściu eksperymentalnego przeszczepu komórek macierzystych. Mimo to procedura jest uważana za zbyt ryzykowną, aby była realną opcją.

Kilka środków wykazało obiecujące działanie w aktywowaniu rezerwuarów wirusów, w tym inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC) stosowane w leczeniu niektórych nowotworów. Chociaż dotychczas odpowiedź była minimalna, mamy nadzieję, że różne kombinacje leków potwierdzą te wczesne wyniki.

Wyczerpanie immunologiczne

Innym mechanizmem, który naukowcy muszą pokonać, jest wyczerpanie immunologiczne. Jest to zjawisko, które przyczynia się do progresji HIV, w wyniku którego układ odpornościowy staje się coraz bardziej „ślepy” na wirusa.

Uważa się, że przyczyną tego problemu jest przewlekła aktywacja immunologiczna, w której układ odpornościowy pozostaje w ciągłym stanie czujności. Kiedy to nastąpi, układ odpornościowy - rozpoznając, że chroniczna aktywacja jest nienormalna - będzie przeciwdziałać białkiem zwanym zaprogramowaną śmiercią-1 (PD-1). Jest to białko, którego organizm używa do regulacji w dół odpowiedzi immunologicznej i zapobiegania nadmiernej aktywacji.

Nawet jeśli bNaB lub inne czynniki mają potencjał neutralizowania krążącego wirusa HIV, mogą być mniej zdolne do tego, chyba że osłabienie odporności zostanie odwrócone.

Istnieje kilka czynników, które wykazały potencjał w odwracaniu wyczerpania immunologicznego. Obejmują one terapię limfocytami T z chimerycznym receptorem antygenu (CAR), obecnie stosowaną do stymulowania układu odpornościowego do skuteczniejszej walki z niektórymi nowotworami.

Czy funkcjonalne lekarstwo jest odpowiedzią?

Choć może się wydawać, że ma naturalną ochronę przed wirusem HIV, istnieją wyzwania, przed którymi stają nawet elitarni kontrolerzy. Nawet jeśli wirus jest naturalnie stłumiony przez układ odpornościowy, nadal aktywnie generuje stan zapalny na niskim poziomie.

Badania wykazały, że z biegiem czasu może to wywołać wczesne wystąpienie chorób serca, w tym miażdżycy i kardiomiopatii przerostowej (zgrubienie mięśnia sercowego).

Inne badania wykazały, że elitarni kontrolerzy mają tyle samo hospitalizacji, co ich nieelitarni odpowiednicy i są bardziej narażeni na choroby serca niż osoby poddane w pełni supresyjnej terapii antyretrowirusowej.

W rezultacie wielu badaczy popiera stosowanie terapii antyretrowirusowej u elitarnych kontrolerów - nie w celu zapobiegania chorobom związanym z HIV, ale raczej chorobom niezwiązanym z HIV.

Biorąc pod uwagę, że choroby niezwiązane z HIV - a mianowicie choroby układu krążenia, nowotwory i choroby wątroby - są obecnie głównymi przyczynami zgonów osób z HIV, kwestionuje się, czy ostatecznym celem powinno być naśladowanie kontroli elit.

Dopóki naukowcy nie będą w stanie lepiej odpowiedzieć na te i inne pytania, najlepiej będzie trzymać się obranego kursu i stosować leki przeciwretrowirusowe, które nie tylko zwiększyły oczekiwaną długość życia do prawie normalnego poziomu, ale zmniejszyły częstość występowania ciężkich przypadków związanych z HIV i innych. -Choroby związane z HIV o 61%.

.